冠状动脉慢血流的危险因素及冠状动脉病变特点的研究

牛云霞 包针 杨玉春 何鹏义 木胡牙提

(新疆医科大学第一附属医院心脏中心综合心脏内科，新疆 乌鲁木齐 830000)

冠状动脉慢血流现象(coronary slow flow phenomenon，CSFP)是指冠状动脉无明显狭窄性病变但出现血流缓慢，远端血管血流灌注表现延迟的现象，最早是由Tambe等[1]于1972年在行冠状动脉造影过程中提出。既往研究发现CSFP在接受冠状动脉造影的患者中的患病率为1%～7%[2]，在临床工作中发现随着冠状动脉造影术的广泛普及实施，CSFP的患者数也相应增多。国内外随访研究发现CSFP患者多数反复出现类似心绞痛症状，少数表现为稳定性心绞痛，极少数可出现急性冠状动脉综合征[3]。CSFP的危险因素及发病机制尚不明确，有研究推测动脉粥样硬化、炎症、氧化应激、内皮血管舒缩功能障碍及小血管病变等是其可能的发病机制[4]。新疆地区为冠心病的高发地区，CSFP的发生也并不少见，针对此类患者应引起临床关注。本研究通过分析正常对照组和CSFP组的相关数据，旨在探讨CSFP患者可能存在的危险因素，以预防CSFP的发生，同时针对此类患者给予积极、有效的治疗。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集本院2019年1月—2021年1月住院期间因“胸痛、胸闷”疑似冠心病而行冠状动脉造影术患者的相关资料，CSFP的定义参考Gibson提出的心肌梗死溶栓试验(thrombosis in myocardial infarction，TIMI)血流分级标准[5]，将TIMI 1级和2级归类为CSFP组共288例，TIMI 3级为对照组226例，统一分析患者的一般资料、实验室指标及冠状动脉造影结果，所有化验指标均由新疆医科大学第一附属医院检验中心统一报告。纳入标准：纳入符合冠状动脉无狭窄或狭窄<20%且超声心动图显示心脏结构及心功能正常(射血分数>50%)的患者；排除标准：排除冠状动脉管腔狭窄>20%，冠状动脉瘤样扩张，既往有冠心病、溶栓治疗、心力衰竭(射血分数<50%)、心脏瓣膜病、先心病、肝肾功能异常、脑血管疾病、肺栓塞、主动脉夹层、恶性肿瘤及慢性消耗性疾病等。

1.2 冠状动脉造影方法

采用Seldigner技术选择桡动脉穿刺，按照Judkins技术行冠状动脉造影，造影要求血管显影清晰，用数字减影血管造影系统记录冠状动脉造影图像，经两位以上有经验的副主任医师共同决定，冠状动脉管腔狭窄<20%且血流缓慢的TIMI 1～2级归为慢血流组，冠状动脉无明显狭窄且血流TIMI 3级为正常对照组。

1.3 观察指标

通过详细询问并记录所有入选者的一般资料包括性别、年龄、民族、体重指数、吸烟史和饮酒史等，合并疾病如高血压、糖尿病和甲状腺疾病等。同时分析所有研究入选对象的实验室指标，均为门诊入院第二天晨起空腹抽血，冠状动脉造影术前的标本，包括血常规、甲状腺功能、空腹血糖、肝功能、肾功能、凝血及心脏超声、颈部血管超声等指标。入选者均行冠状动脉造影，通过手术记录分析血管病变情况。

1.4 统计学方法

统计分析采用SPSS 25.0软件，计数资料间的分析采用χ2检验，计量资料先进行正态性检验，符合正态分布的用均数±标准差表示，不符合正态分布的用中位数和四分位数表示，组间资料的比较选择两独立样本t检验，并通过多因素logistic回归分析CSFP患者的危险因素。数据以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料

CSFP组的男性比率(43.4% vs 61.1%，P=0.000 062)、吸烟率(21.2% vs 35.1%，P=0.002)和饮酒率(11.9% vs 20.5%，P=0.023)均高于对照组；两组间的汉族人数存在显著差异(38.9% vs 29.2%，P=0.020)，而在是否合并高血压、糖尿病、甲状腺疾病及颈动脉斑块、内膜是否增厚上无明显差异(见表1)。

表1 计数资料的两组间比较

2.2 实验室化验指标

CSFP组的血红蛋白(HB)水平[(140.26±15.46)g/L vs(144.30±15.61)g/L，P=0.004]、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)[4.52(4.16，5.01)pmol/L vs 4.80(4.29，5.30)pmol/L，P=0.001]、血肌酐值[62.00(54.00，73.97)μmol/L vs 67.92(57.82，77.48)μmol/L，P=0.003]、血尿酸水平[280.17(234.15，342.00)μmol/L vs 333.90(273.15，397.65)μmol/L，P<0.001]、血糖水平[4.86(4.46，5.64)mmol/L vs 4.96(4.53，5.80)mmol/L，P=0.027]和左室大小[47(45，50)mm vs 48(46，50)mm，P=0.023]均高于对照组；而血小板分布宽度(PDW)[12.40(11.13，14.20)% vs 12.00(10.73，13.70)%，P=0.032]、游离甲状腺素(FT4)[16.14(14.59，17.79)pmol/L vs 15.72(13.91，17.41)pmol/L，P=0.039]、总胆固醇(TC)[(4.26±0.89)mmol/L vs(3.99±0.92)mmol/L，P=0.001]、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)[1.23(1.01，1.47)mmol/L vs 1.07(0.93，1.36)mmol/L，P<0.001]、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)[2.80(2.14，3.42)mmol/L vs 2.57(1.93，3.24)mmol/L，P=0.006]、载脂蛋白A1[1.24(1.03，1.39)mmol/L vs 1.10(0.99，1.30)mmol/L，P<0.001]和白蛋白水平[42.70(40.50，45.65)g/L vs 42.10(39.20，44.65)g/L，P=0.028]均低于对照组；在年龄、脉搏、收缩压、舒张压、体重指数(BMI)、白细胞计数(WBC)、红细胞计数(RBC)、血小板计数(PLT)、平均红细胞分布宽度(RDW)、促甲状腺激素(TSH)、甘油三脂(TG)、载脂蛋白B、脂蛋白(a)、乳酸脱氢酶(LDH)及心脏射血分数(EF)上两组间均无明显差异(见表2)。

表2 计量资料的2组间比较

2.3 血管病变情况

经分析发现，在CSFP组中三支血管病变情况最多见，为124例(43.0%)，而单支血管病变和双支血管病变的病例数一致，均为82例(28.5%)。在单支血管病变里，最多见的是左前降支67例(81.7%)，这与既往研究结果一致[6]。其次是右冠状动脉12例(14.6%)，左回旋支较少见，为3例(3.7%)(见表3)。

2.4 logistic回归结果及ROC曲线

以分组为变量两组间差异有统计学意义的指标是：性别、民族、吸烟、饮酒、HB、PDW、FT3、FT4、血肌酐、血尿酸水平、空腹血糖、TC、HDL-C、LDL-C、载脂蛋白A1、白蛋白水平及左室舒张末期大小。将两组间比较有统计学差异的指标纳入到多因素logistic回归分析提示：性别、民族、FT4、载脂蛋白A1和白蛋白水平是CSFP患者的独立危险因素(见表4)。男性是CSFP的危险因素(OR=1.846，95%CI1.220～2.794)；汉族和少数民族间比较，汉族是保护性因素(OR=0.559，95%CI0.377～0.828)。

表3 CSFP组冠状动脉血管病变情况统计分析

表4 多因素logistic多因素回归分析

3 讨论

自1972年CSFP的提出以来，国内外已有大量对其危险因素的研究，但众多的研究尚未明确CSFP的危险因素。本实验回顾性分析288例CSFP患者的一般临床资料、实验室及冠状动脉造影结果，发现CSFP更易发生于男性患者，与先前的研究结果一致[7]，且多因素logistics回归分析可知男性为CSFP的危险因素。既往心血管疾病的研究中发现男性为高发人群，女性的发病率较男性低，并且比男性晚10年出现[8]。推测可能是女性体内雌激素对心血管的保护作用。Iorga等[9]提出雌激素通过舒张冠状动脉血管增加冠状动脉血供，减少心肌细胞损伤。且男性患者多有吸烟史，烟雾中的成分包括尼古丁等物质通过损伤血管内皮细胞、诱使血管痉挛及降低血液携氧能力等机制而促进冠心病的发生[10]，Ghaffari等[11]均发现CSFP患者更有可能是吸烟的男性患者。因此，针对男性且合并吸烟者，更应强调戒烟的重要性。

新疆为多民族聚居地区，初步分析发现CSFP的发病存在民族差异，经回归分析发现民族是CSFP的独立危险因素，少数民族更易出现CSFP现象，研究认为冠心病存在民族间基因差异性，在汉族和维族之间发现差异表达的基因有43条，哈萨克族与汉族之间有1条差异基因，说明民族间基因差异可能是CSFP患者的危险因素[12]。但各民族间本身存在的生活习惯、环境及饮食结构的差异也是不能忽视的因素。

本研究发现HDL-C、载脂蛋白A1在CSFP组均较低，且logistics回归分析发现载脂蛋白A1是CSFP的保护性危险因素，HDL-C降低是冠心病的危险因素，HDL-C的主要载脂蛋白是载脂蛋白A1[13]，HDL-C通过介导的胆固醇逆转运减少血管内皮脂质的沉积。研究认为CSFP与较高的LDL-C、载脂蛋白B和较低的载脂蛋白A1水平相关[14]，血脂异常可引起血管弹性减退、内皮功能紊乱及管壁粥样硬化。Cin等[15]对19例CSFP患者行血管内超声检查，提示有冠状动脉管壁钙化、内膜增厚及粥样硬化的存在。血清碱性磷酸酶(ALP)水平升高与动脉粥样硬化有关，CSFP组血ALP显著升高，ALP可能通过焦磷酸化促进动脉硬化的发生，并认为ALP升高是CSFP的独立预测因子[16]。这也进一步提示动脉粥样硬化促进CSFP的发生，可能是CSFP的发病机制之一。甲状腺功能减退可引起血脂代谢紊乱[17]，有研究认为冠心病合并甲状腺功能减退者TC和LDL-C更高，更有可能出现动脉粥样硬化[18]。结合本研究CSFP组FT4水平更低，但在是否合并甲状腺功能减退，两组间无明显统计学差异，故未能进一步探索甲状腺功能与CSFP的关系，临床中针对甲状腺功能减退合并血脂异常的患者，仍应积极对症治疗，预防CSFP的出现。

白蛋白是肝脏合成的具有转运多种物质的蛋白质，既往研究[19]认为白蛋白通过清除过多的氧自由基具有抗氧化能力，氧化应激的增加和抗氧化能力的失衡导致内皮功能损伤[20]，Baysal 等[4]发现CSFP患者氧化应激标志物显著升高，本研究发现白蛋白水平低可能是CSFP的危险因素，猜测白蛋白水平低下时机体氧化应激的能力降低，进而导致内皮功能损伤促进CSFP的发生。张伟和Yildiz等[21-22]均发现尿酸是CSFP的危险因素，高尿酸与血管内皮细胞中一氧化氮生成减少有一定的相关性[23]，正常的冠状动脉血流离不开血管舒张、收缩因子的调节，NO是内皮细胞释放的血管舒张因子，血管舒张、收缩作用的失衡导致内皮功能紊乱[24]，提示内皮功能紊乱可能是CSFP的发生机制。本研究发现CSFP组血尿酸水平较高，但非独立危险因素。考虑样本量偏少可能影响了结果的偏差，但仍提示针对尿酸高且有相关症状的患者应提高警惕。

本研究认为CSFP的关键是血脂紊乱引起管壁动脉粥样硬化、内皮功能紊乱，从而促进CSFP的发生。CSFP以三支血管病变多见，冠状动脉粥样硬化是全身动脉硬化的体现，故认为CSFP与动脉硬化、内皮功能紊乱相关，但冠状动脉结构的差异如血管直径大小、远端血流分支数目是出现单支CSFP发生的可能原因，研究认为冠状动脉直径的增宽可能是CSFP的形态学原因[6]，本研究未测量冠状动脉直径宽度，故未能得出类似的结论，但在临床工作中也应该考虑此类现象。

CSFP的患者较正常人更可能出现心血管事件，故临床上应给予积极治疗，从而减少CSFP的发生。本研究存在一定局限性，样本量偏少，为单中心回顾性研究，且仅讨论了临床危险因素，未对其深入机制进行研究，尚需基础实验研究来探索CSFP的发病机制。