微生物与人类健康

●姚玉峰

作为地球上最早定居的生命体，微生物早在35亿年前就出现在地球上。微生物不仅是后续各种高等生命体演化的前提，还是塑造地球无机世界和生命世界的关键因素。可以说，没有微生物就没有目前生机勃勃的地球。作为地球上数量最大的生命群体，微生物不仅参与人类生活的各个方面，更与人类健康关系密切，文章将从以下几个方面介绍微生物如何与人类健康息息相关。

1 微生物分布广泛

微生物种类很多，生长繁殖迅速，对环境有着非常强的适应能力，几乎地球上的每个角落都有微生物的存在。除了自然环境之外，微生物也存在于人的皮肤、口腔、肠道中。特别是肠道，细菌总量更是高达100万亿，排出的粪便干重的1/3是细菌。

在婴儿出生的时候，母亲给婴儿最重要的礼物之一就是菌群。经过母亲的产道，大肠杆菌也会随之进入身体肠道里，它是最早在肠道中定植下来的细菌。人们以前认为胎盘中是没有细菌的。直到1982年科学家们第一次从胎盘中找到了需氧菌。之后有更多的科学家们通过高通量测序技术（NGS）检测到胎盘中定植的各种各样细菌，比如棒状杆菌、放线菌、乳酸菌等。研究表明胎盘中的微生物与口腔中的微生物分布最为相似。胎盘中的原生菌有助于抵抗致病菌的入侵，另外胎儿在生命早期接触微生物，可以有助于更好地建立免疫防御系统。

微生物甚至在肿瘤中也有定植。比如，结肠癌、乳腺癌、胰腺癌和多形性胶质母细胞瘤等中都发现了大量微生物的存在。肿瘤和微生物可能是一个互利互惠的关系，肿瘤中的厌氧坏境可能更适合一些微生物的生长，而微生物繁殖的过程又可以分泌一些代谢产物促进肿瘤的生长和迁移。

2 菌群与人体健康

人体肠道微生物是一个庞大复杂的群体，主要是由厌氧菌、兼性厌氧菌和需氧菌组成，种类达1000种，产生数千种代谢产物。通过分离培养细菌的方法，科学家们发现了许多新的肠道细菌。但肠道中优势细菌的生长掩盖了少数细菌，所以基于培养的方法只能检测到肠道中30%～50%的细菌。随着1970年Sanger测序法的出现，16SrRNA测序分析技术被引入肠道菌群研究，随后出现的高通量测序技术也使肠道菌群的研究进入了全新的组学时代。随着研究不断深入，人们逐渐认识到肠道菌群对人体健康起着举足轻重的作用，被称为人体“第九大系统”。

肠道菌群可以帮助人体解决肠道吸收不了的多糖、纤维素等，产生的多种代谢产物（如短链脂肪酸、胆汁酸、吲哚衍生物等）与人体代谢失调导致的疾病密切相关，包括肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝等。肠道菌群与人体的发育也息息相关，缺少这“第一菌”的剖宫产宝宝更易患炎症性肠炎和肥胖等疾病。人体免疫系统的正常发育也离不开肠道菌群的“调教”，婴儿经常使用抗生素会影响肠道菌群，从而使得患哮喘的风险显著增高。肠道菌群甚至还可以通过“肠道菌群—肠—脑轴”影响到人类的大脑，它能通过神经、内分泌、代谢和免疫等各种途径来控制中枢神经的发育和活动。神奇的是，肠道菌群甚至能根据其对食物的喜好，调节人类的生理和心理状态，如自闭症、抑郁症以及阿尔兹海默病等也与肠道菌群有关。

3 微生物引起的感染

在自然界中广泛存在着各种各样的微生物，其中有很少一部分微生物可以侵入人体引起疾病，这些微生物被称为病原微生物或病原体。而病原微生物侵入机体并生长繁殖从而引起的病理反应的过程，被称为感染。能引发感染的病原微生物包括细菌、病毒、真菌和寄生虫等。

细菌的感染非常常见。细菌通过表面一些特殊的结构黏附在体内，通过分泌侵袭性物质得以侵入组织器官并进行大量繁殖，最后通过产生毒性的代谢产物，造成组织器官的损伤。

相较于细菌具有自我繁殖的能力，病毒必须寄生在活细胞内进行复制增殖，因此相对来说，病毒比细菌更难被杀灭。以目前爆发的新型冠状肺炎病毒（SARS-CoV-2）为例，到目前（2021年5月16日）为止，新冠疫情导致了全球超过1.6亿人感染以及将近330万人死亡，给世界经济带来巨大损失。SARS-CoV-2作为一种呼吸道传播的病毒，当病毒成功感染人体肺泡细胞后，就会劫持原细胞的细胞功能，大量复制自身的遗传物质并组装成新的病毒，细胞破裂后会释放更多的病毒去感染其附近的细胞。病毒很快就会感染整个肺组织，使其失去功能，患者如果得不到及时有效救治将会窒息而死。

4 微生物感染的诊断

对于感染性疾病而言，只有明确患者所感染的病原体才能开展准确的针对性治疗。传统的病原菌检测方法是将从病人身上分离到的痰液、血液、组织等样本用特定的培养基进行分离培养，通过形态学和生化实验等方法鉴定病原菌的种类，这也是病原菌诊断的金标准。但病原菌培养常常需要几天到几周不等的时间，耗时较长，且容易漏查混检，对于一些急性感染的病例无法给出及时准确的诊断。

临床上通常还会结合血清学鉴定、分子生物学鉴定等多种方法来提高诊断的准确性。利用抗原—抗体结合的特异性反应，用已知病原菌抗原检测患者血清中相关抗体的变化，或用含有已知特异性抗体的血清与细菌抗原反应，能够帮助人们鉴定病原菌，这种方法即为血清学诊断。这种检测方法特异性强、敏感性高，且简便省时。

近年来病原体分子生物学检测也得到了广泛的使用。不同病原体具有特定的基因序列，通过鉴定病原体的特异性核酸序列来确定其种类，比分离鉴定和血清学诊断都更加特异和灵敏。例如，现在常听到的新冠肺炎病毒核酸检测，就是通过检测人体样本中是否含有新冠肺炎病毒的核酸来判断感染与否。

然而，传统的分子生物学方法只适用于鉴定已知的病原体，对于未知的病原体并不适用。近年来高通量测序技术的发展大大弥补了这一缺点，同时也在发现和控制感染性疾病方面发挥了重要作用。高通量测序无须分离病原体就能通过分析样本基因序列来鉴定物种，例如，SARS-CoV-2最初就是通过高通量测序发现的。同时高通量测序也能准确追踪和掌握不同地区的病毒起源和变异情况，对疾病的控制和针对性治疗有重大意义。

5 感染性疾病治疗

目前感染性疾病的治疗主要依靠抗感染药物。常用的抗细菌感染药物主要是抗生素，针对病毒感染的药物有干扰素和利巴韦林等。在抗真菌感染的药物中，常用的有氟康唑和伊曲康唑等。对于结核分枝杆菌这类特殊病原菌感染，常用的药物主要有异烟肼和利福平等。

1944年，青霉素问世，被广泛运用于抗感染治疗，挽救了无数人的生命。随后科学家又陆续发现了很多新的抗生素。据估计，由于抗生素的使用，全人类的平均寿命增加了10岁。但是目前耐药菌在世界各地的广泛出现和传播已成为一个重大的挑战。特别是对多种抗生素具有耐药性的细菌——超级细菌，对人类健康已造成极大的危害，这一问题必须引起足够重视和应对。

随着耐多药病原菌的出现，开发合适的替代抗感染疗法成为科学家研究的重点。其中噬菌体、植物挥发油、细菌素和抗体治疗等手段被认为有一定发展前景。噬菌体是一种感染细菌的病毒，能够特异性地裂解细菌。噬菌体疗法最早应用于20世纪30年代，当时的人们用噬菌体治疗皮肤损伤和肠道感染。但由于抗生素的问世，噬菌体疗法被束之高阁。随着病原菌抗药性越来越严重，噬菌体治疗技术又被人们使用。近年来，越来越多的临床试验研究表明噬菌体疗法对于多重耐药病原体的治疗有着很好的效果。

6 微生物感染的预防

有些微生物会严重危害人类健康，一旦感染后果非常严重，因此预防此类微生物感染非常关键。在人类预防疾病这条漫长的道路上，疫苗的发明可谓是一个里程碑式的突破，为人类预防传染性疾病提供了行之有效的措施。

疫苗是将病原微生物及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用分子技术制成的用于预防传染病的免疫制剂。人类接种疫苗后，人体接触到这种没有伤害能力的免疫制剂后会激活免疫系统。当微生物再次入侵机体时，拥有记忆能力的免疫系统则会迅速识别微生物并清除病原体。

19世纪后，疫苗学开始蓬勃发展，制备出了狂犬疫苗、伤寒疫苗、霍乱疫苗、鼠疫疫苗等疫苗。随着现代分子生物学技术的应用，疫苗研究进入了突飞猛进的发展阶段，其首要成果是基因重组乙肝疫苗。虽然疫苗的发展与应用，已使多种人类传染病在全球范围内得到控制甚至消灭，但是很多传染性疾病，如艾滋病、疟疾和结核病等仍缺乏有效疫苗，可见疫苗的研发依旧任重而道远。

如今，人类正面临新型冠状肺炎病毒的挑战，相关疫苗的研发成为人类预防和控制新型冠状肺炎病毒最有效的公共卫生干预措施。疫苗的开发是一个漫长复杂并且成本很高的过程。除了疫苗本身的研发制备外，为了确认疫苗的有效性和安全性，需要后期的动物实验、临床实验、审批抽检层层把关，最终才能投入使用。

7 微生物学发展及展望

感染性疾病将会一直伴随着人类，因此，人类同各种病原体之间的斗争不会停止。感染性疾病诊断、抗感染药物开发和疫苗研制都离不开人类对微生物的深入了解。基因组学、微生物组学、宏基因组学等现代组学技术对微生物进行全面分析，将对人类科学研究起到不可估量的推动作用。比如，研究细菌免疫系统而发现的CRISPR（成簇的规律间隔的短回文重复序列），是细菌基因组内的一段重复序列。噬菌体把自己的基因整合到细菌染色体上，利用细菌细胞复制自己的基因。然而细菌为了清除外来的噬菌体基因，进化出CRISPR-Cas9系统，利用这个系统，细菌可以把噬菌体基因从自己的基因组上切除。目前该系统已经被应用于各种物种特别是真核细胞的基因编辑，称为CRISPR/Cas9基因编辑系统，该技术具有精准、廉价、易于使用等特点，迅速成为生命科学最热门的技术。

以了解微生物之间、微生物与其他生物、微生物与环境的相互作用为研究内容的微生物生态学、环境微生物、细胞微生物学，将在基因组信息的基础上获得长足发展，为人类的生存和健康发挥积极的作用。包括微生物生命现象的特性和共性必将更加受到重视，如生命起源与进化、物质运动的基本规律等，以及微生物实际应用问题，如新的微生物资源的开发利用，将成为能源、粮食的最理想的材料。