CBT联合SSRIs对青少年抑郁症疗效的元分析*

邓雪梅 许雅楠 罗渝川 张 维 司双庆

抑郁症或称抑郁障碍，是一类以发作性的持续性心境(或情绪)低落为主要表现的心理障碍[1]，青少年时期是抑郁症或抑郁障碍发生的关键时期。国内初高中生抑郁症发病率的调查显示，青少年发病率为42.3%，青少年患抑郁的风险比成年人高出2～4倍[2,3]。并且青少年抑郁症如不及时治疗，极易产生自杀行为。因此，对青少年抑郁症的关注刻不容缓。目前针对青少年抑郁症患者的重要治疗手段是五羟色胺再摄取抑制剂(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs)类的药物治疗和认知行为疗法(Cognitive Behavioral Therapy,CBT)。国内外许多学者对CBT、药物治疗以及CBT联合药物治疗青少年抑郁症的疗效进行研究，但得出的结论并不一致，且国内多集中于对成人抑郁症或简单的对照研究，针对青少年抑郁症的研究较少。因此，CBT联合SSRIs类药物对青少年抑郁症的治疗是否优于单纯SSRIs类药物治疗仍是目前研究的热点。本研究拟针对国内二十余年已发表的相关文献进行元分析，通过大被试群体，系统评价CBT联合SSRIs与单纯SSRIs对青少年抑郁症的治疗效果，并讨论药物类型和疗程对疗效的影响。

1 对象与方法

1.1 文献检索与筛选 选择中国知网数据库、万方数据库和维普中文科技期刊数据库作为检索数据源，检索年限为2000～2020年。以“青少年抑郁”“认知行为疗法”“CBT”“心理治疗”“药物治疗”以及各种药物名称为检索词，共计检索到51篇文献。文献筛选原则:(1)本次研究必须为随机对照试验；(2)诊断标准明确，纳入研究的对象均符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders- IV, DSM-IV)、中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD-3)或者CCMD-2-R定义的抑郁症的诊断标准，并且汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale, HAMD)评分>17分；(3)研究对象为7～18岁的青少年抑郁症患者；(4)研究内容为CBT联合一个SSRIs类药物同单纯SSRIs类药物的随机对照试验比较治疗青少年抑郁症的疗效；(5)研究对象无物质滥用、药物或者酒精依赖，无严重自杀倾向；(6)文献的疗效指标包含HAMD评分，报告了适用于元分析的相关统计量以及药物类型和疗程周期。最后根据标准，31篇文献符合并纳入统计研究，文献纳入率为60.8%。样本量总计为2 676人。

1.2 方法

1.2.1 文献编码 将被试特征、样本量、药物类型、疗程周期、疗效指标(HAMD评分)纳入编码范围。经过分类统计后发现疗程为治疗后第1、2、3、9、16和24周的文献数量太少，故将其剔除，最终保留治疗前(0周)及治疗后第4、6、8、12周的样本，分别为26、10、10、10、16篇。根据不同疗程周期对不同文献观察组和治疗组HAMD评分的样本量、均值和标准差进行编码。纳入文献基本信息见表1。

1.2.2 统计学方法 本研究采用Excel 2019统计文献基本信息，CMA(Comprehensive Meta Analysis)3.0进行元分析，SPSS 26.0进行回归分析[35,36]。运用HAMD评分指标，计算时采用Hedges’sg作为效应量的指标。因此，将原始研究中不同疗程HAMD评分的样本量、均值和标准差转换成效应量。异质性检验指标为Q统计量和一致性系数I2。采用森林图、漏斗图、Egger’s回归截距法、失安全系数(Nfs)对HAMD评分指标进行出版偏倚检验[37,38]。

2 结果

2.1 HAMD评分的元分析

2.1.1 治疗前观察组与对照组HAMD评分的元分析 25篇文献报告了治疗前的HAMD评分结果，观察组样本量为1 017例，对照组样本量为1 012例。总体效果量Hedges’sg=0.051，95%CI=-0.036～0.137。

表1 31篇纳入文献的基本信息

异质性检验Q=8.897(df=24)，P=0.998；I2=0%，表示研究间无异质性，采用固定效应模型。图1-1显示，治疗前文献效果量的95%CI横线与无效线相交，菱形图案经过无效线，效果量小，说明观察组与对照组在治疗前HAMD评分差异较小，并且不具有统计学意义(Z=1.151，P=0.25)。图2-1检验显示，25篇文献效果量沿着中轴线分开基本呈对称的倒置漏斗形，Egger’s regression intercept分析显示，P=0.67。综合来看，治疗前报告的文献没有出版偏倚。

2.1.2 治疗后第4周观察组与对照组HAMD评分的元分析 10篇文献报告了4周时的HAMD评分结果，总体效果量Hedges’sg=-3.727，95%CI=-4.896～-2.557。异质性检验Q=391.401(df=9)，P=0.00；I2=97.701%，表示研究间具有异质性，采用随机效应模型，提示有调节变量的存在。图1-2显示，只有2篇(20%)效果量的95%CI横线与无效线相交。效果量较大，说明观察组HAMD评分低于对照组(Z=-6.245，P=0.00)。图2-2检验显示，效果量沿着中轴线分开所呈现的倒置漏斗图形是不对称的，多数样本集中在图形顶部，而且有3篇文献的标准误大于3，分布在图形底部左侧，Egger’s regression intercept分析显示，P=0.00，说明有出版偏误。失安全系数Nfs=884，远大于5k+10=5×10+10=60。综合来看，出版偏倚影响不大。

以药物类型为调节变量进行调节效应分析，原始文献分为两类：舍曲林(k=6)、氟西汀(k=4)。差异比较的结果为Q=35.4(df=1，P<0.05)，即药物类型的调节效应显著，表明药物类型在CBT联合药物治疗与单纯药物治疗对青少年抑郁症疗效之间的差异产生影响较大。其中，舍曲林的平均效应值(-7.445)更显著于氟西汀的平均效应值(-0.622)，可以看出，舍曲林的治疗效果要比氟西汀的治疗效果好。

2.1.3 治疗后第 6周观察组与对照组HAMD评分的元分析 10篇文献报告了6周时的HAMD评分结果。总体效果量Hedges’sg=-1.046，95%CI=-1.536～-0.556。异质性检验表明，Q=77.551(df=9)，P=0.00；I2=88.395%，采用随机效应模型，提示有调节变量的存在。图1-3显示，2篇(20%)效果量的95%CI横线与无效线相交。效果量较大，表明观察组HAMD评分低于对照组(Z=-4.182，P=0.00)。图2-3检验显示，10篇文献效果量沿着中轴线分开基本呈对称的倒置漏斗形，并且Egger’s regression intercept分析显示，P=0.94。失安全系数Nfs=379，远大于5k+10=5×10+10=60。综合来看，文献没有出版偏倚。

以药物类型为调节变量进行调节效应分析，文献分为三类：舍曲林(k=3)、氟西汀(k=6)、西酞普兰(k=1)。差异比较的结果为Q=1.718(df=2)，P﹥0.05，即药物类型调节效应不显著。

2.1.4 治疗后第8周观察组与对照组HAMD评分的元分析 10篇文献报告了8周时的HAMD评分结果，Hedges’sg=-3.005，95%CI=-4.087～-1.923。异质性检验表明，Q=333.820(df=9)，P=0.00；I2=97.304%，采用随机效应模型，提示有调节变量的存在。图1-4显示，2篇(20%)效果量的95%CI横线与无效线相交。效果量较大，即观察组HAMD评分低于对照组(Z=-5.443，P=0.00)。图2-4检验显示，10篇文献效果量沿着中轴线分开所呈现的倒置漏斗图形是不对称的，多数样本集中在图形顶部，而且有3篇文献的标准误大于3，分布在图形底部左侧，并且Egger’s regression intercept分析显示，P=0.00，说明有出版偏误。失安全系数Nfs=1 006，远大于5k+10=5×10+10=60。综合来看，出版偏倚影响不大。

以药物类型为调节变量进行调节效应分析，文献分为两类：舍曲林(k=5)、氟西汀(k=5)。差异比较的结果为Q=35.740(P<0.05)，即药物类型的调节效应显著。舍曲林的平均效应值-9.000，氟西汀的平均效应值为-0.944，提示舍曲林的治疗效果要比氟西汀的治疗效果好。

2.1.5 治疗后第12周观察组与对照组HAMD评分的元分析 16篇文献报告了12周时的HAMD评分结果，Hedges’sg=-1.508，95%CI=-2.035～-0.982。异质性检验表明，Q=237.507(df=15)，P=0.00；I2=93.684%，采用随机效应模型，提示有调节变量的存在。图1-5显示，2篇(20%)效果量的95%CI横线与无效线相交。效果量较大，即观察组HAMD评分低于对照组(Z=-5.616，P=0.00)。图2-5检验显示，16篇文献效果量沿着中轴线分开呈基本对称的倒置漏斗形，但有2篇文献效果量的标准误较大，Egger’s regression intercept分析显示，P=0.054，说明有出版偏误。失安全系数Nfs=1 775，远大于5k+10=5×16+10=90。综合来看，出版偏倚影响不大。

以药物类型为调节变量进行调节效应分析，比较舍曲林(k=8)、氟西汀(k=7)、西酞普兰(k=1)。发现药物类型的调节效应显著(Q=29.089，P<0.05)，其中，舍曲林的平均效应值为-2.383，氟西汀的平均效应值为-0.500，西酞普兰的平均效应值为-1.607，对比表明舍曲林的治疗效果要比氟西汀以及西酞普兰的治疗效果好。

2.2 药物类型和疗程对效果量的差异分析 以药物类型和疗程为自变量，以HAMD评分的效果量为因变量进行双因素方差分析，其中，药物类型分为舍曲林、氟西汀和西酞普兰3个水平，疗程分为0(治疗前)及治疗后第4、6、8、12周5个水平。方差齐性检验结果显示P=0.00，即无法对变量进行方差分析。因此采用Kruskal-Wallis检验药物类型和疗程的主效应发现，药物类型主效应显著(P=0.05)，疗程主效应显著(P=0.00)。采用含有虚拟自变量的回归分析考察药物类型和疗程对效果量的影响程度，结果显示：经过3次逐步回归，最后进入的自变量为“治疗后第4周”“治疗后第8周”和“舍曲林”，因变量为“效果量”，线性回归方程成立(F=7.159，P=0.00)。自变量“治疗后第4周”“治疗后第8周”和“舍曲林”的回归系数显著不为0，自变量之间不存在多重共线性。见表2。因此，最终的回归方程为：y=3.535×舍曲林+4.813×治疗后第4周+7.03×治疗后第8周。

图2 不同治疗阶段效果量的漏斗图

表2 回归分析

3 讨论

青少年是一个认知和身心发育不成熟的特殊群体，面对复杂多变的社会环境，极易产生内心脆弱敏感的情况，从而刺激心理变化产生抑郁倾向[39]。本研究采用元分析，探讨了CBT联合SSRIs类药物与单纯使用SSRIs类药物治疗青少年抑郁症的疗效。结果表明CBT联合SSRIs类药物对青少年抑郁症的疗效要优于单纯使用SSRIs类药物治疗。这与以往研究结果一致，究其原因：CBT联合SSRIs的治疗方法可以起到协同作用,加强药物对抑郁症的治疗疗效[40，41]。认知行为疗法可以改善情绪并改变患者对自我和周围环境扭曲认知,以理性现实认知模式看待自我和周围事物,而药物可以改善抑郁症患者的情绪和症状,从而使患者更好地减轻抑郁症状[42]。以往研究多是采用氟西汀药物对比CBT或联合CBT探究治疗抑郁症的疗效，本研究发现使用舍曲林治疗的效果要比其他药物好，氟西汀主要是有效抑制神经元，增加间隙中可实际利用的神经递质,改善情绪障碍；而对于伴有复发风险的青少年抑郁症患者，舍曲林具有较长时间的安全性，耐受性和有效性[43]，且用药方便，舍曲林在患者依从性方面存在优势[44]。

值得思考的是药物治疗和CBT都具有一定局限性，长期药物治疗容易引发其他器官受损，危害健康[45]，而CBT并不适合于重度抑郁症患者或有严重认知损害的患者[46]，因此本研究通过逐步回归分析发现，使用舍曲林治疗的效果最好，这与元分析结果一致；且治疗后第4周，联合治疗和单纯药物治疗之间疗效的差异显著，当治疗达8周时，两组疗效的差异更大，联合治疗效果更好。这与以往对成年人抑郁症疗程研究结果相似，对于青少年抑郁，抑郁症患者可以以8周为周期，在这8周期间积极进行药物治疗，且给予及时的CBT增强其自信心，克服自卑，构建正确价值观，加强对青少年心理教育，恢复正常的心理健康水平。

CBT联合SSRIs类药物对青少年抑郁症的疗效要优于单纯使用SSRIs类药物治疗，且使用舍曲林药物联合CBT治疗青少年抑郁症达8周时疗效最好。