整合药学实验教学探索

黄 斌

(苏州大学苏州医学院药学院药物化学教研室，苏州 215123)

2016年10月，中共中央、国务院印发了《“健康中国2030”规划纲要》。国民健康被国家高度重视，医药产业创新升级已成为国家战略，我国真正进入了创新药行业爆发期，药学领域面临前所未有之大变革。然而，传统的培养体系是建立在将已上市药物产业化的基础之上，无法满足当前对创新药物研发人才培养的需求。在此背景下，整合药学培养体系迅速崛起。整合药学是通过药学大数据和关键技术平台整合的方式实现药剂学、药理学、药物化学、临床药学和药事管理学等学科的融合，打通医学与药学、中药与西药、实验与临床、研究与产业化之间的壁垒，实行学、研、产、医、药一体化的药学人才教育和创新药物研发体系[1，2]。2016年10月，广东药科大学率先成立了整合药学学院和整合药学研究院，并于2017年招收了第一届整合药学创新班2个班共100人，开展整合药学人才培养模式的创新改革与实践探索。2017年7月7日，杭州师范大学整合药学院正式成立，依托自身优势致力于培养创新型、复合型、应用型医药产业人才。

2020年5月7日，为了培养具备创新药物研发思维和研发能力的专业人才，苏州大学药学院借鉴美国西余大学“以器官系统为中心”新型医学教育模式，以“做好药、用好药”为核心，在药学专业中设置了整合药学教学改革班1个班，人数不超过40人[3-6]。药学是一门实践性很强的学科，学生除了需要掌握扎实的理论知识之外，还必须具备坚实的实验动手能力以及初步的实验设计能力。因此，实验教学改革在此次教学改革中成为了一大亮点。经过实践，学生创新意识、创新思维和创新能力都得到了显著的增强，对培养创新药物研发专业人才具有良好的借鉴作用。此次教学改革的实验教学分为基础性实验教学、探索性实验教学、药物研发实践教学三个递进式的阶段。

1 基础性实验教学

基础性实验教学与理论教学相互配套，包含药物学总论、心血管系统药物、消化系统药物、循环与运动系统药物、呼吸系统药物、中枢神经系统药物、泌尿与内分泌系统药物、抗感染药物和抗肿瘤药物九个模块，共81个实验。完成时间为第3-5学期。实验教学只是选取了理论教学中的一种疾病和一个代表性药物，按照新药研发路线设置实验内容，包括化合物合成、疾病模型的构建、化合物活性筛选、药物作用机制、安全性评价、成药性评价、剂型设计与评价、质量标准研究等。以抗肿瘤药物模块为例，下设8个实验，分别是：以问题为导向(PBL)案例分析顺铂等抗肿瘤药物治疗胃癌、顺铂的合成与结构鉴定、顺铂抑制肿瘤细胞增殖的体外实验(MTT法)、顺铂脂质体的制备(注入法和薄膜分散法)、顺铂脂质体的评价(粒径、载药量、包封率的测定)、光谱分析(紫外-可见分光光度法)和电分析法(电位法测定pH)分析与质量评价顺铂药物、化学分析法(氧瓶燃烧-滴定法)分析与质量评价顺铂药物、高效液相色谱法分析与质量评价顺铂药物。在此阶段，学生基本了解了新药临床前研究需要的环节以及掌握了常用的技术手段，为下一阶段的学习打下了坚实的基础。然而,此阶段的学习其实并未脱离将已上市药物产业化(仿制药)的传统培养体系，只是将新药研发的临床前研究阶段用一个药物进行串联，使得学生具有更宏观、更系统的理解。但要培养创新药物研发专业人才，必须在此基础上培养学生的创新能力，比如新药分子设计、先导化合物发现与优化、化学药物合成工艺研究与优化、疾病模型构建与药物活性评价、处方制剂的设计与研制、质量标准方法的选取等。因此，实验教学需要进入探索性实验教学阶段。

2 探索性实验教学

探索性实验教学为导师制下的新药创制项目，由4个学生组成一个小组，每个学生由一名导师指导，分别完成一组新的化学实体的设计与合成、一套疾病模型构建与药物活性筛选数据、一种处方制剂的设计与研制、一项质量标准的研究；最后，小组共同形成一份新药研究申请(IND)申报资料，作为项目结题报告和毕业论文。完成时间为第5-8学期。每个项目资助经费2万元(每个阶段项目经费为5千元)，由苏州大学药学一流专业建设经费支出。学院充分调动了院内优势的科研团队资源，以指导教师报名以及学生遴选的方式，选取了大量热门的药物研发课题进行此阶段的探索性实验教学。以获得立项的“灰侧耳菌素简化物的合成与活性研究”题目为例，项目背景：众所周知，癌症已成为21世纪严重威胁人类健康的重大恶性疾病之一。2018年,全球有1 810万新增癌症患者和960万人因癌症死亡，其中我国癌症新发病例392万、260万人死于癌症，发病率和死亡率均为全球第一。硫氧还蛋白还原酶(TrxR)是细胞中调节氧化还原平衡的含硒同型二聚体黄素酶，在多种实体瘤细胞中过度表达，已成为肿瘤靶向治疗的理想靶点。灰侧耳菌素是一类结构独特且肿瘤细胞抑制活性较好的TrxR抑制剂，但该家族天然产物结构复杂、合成难度极高，限制了其成药性应用。在该项目中，导师已经给出一个有一定活性的先导化合物以及可能的作用靶点。学生首先需要查阅靶点(硫氧还蛋白还原酶)的相关文献，然后运用基础性实验教学课程中所学习的计算机辅助药物设计基本技能，设计几个含有药效团的天然产物简化物。之后，学生需要应用所学的有机化学以及有机合成化学原理设计简化物的合成路线(一般需设定在4步以内以便项目可以如期进行)，运用基础性实验教学课程中所学习的小分子合成(称量、加热回流、冷凝等基本操作)、纯化(快速柱色谱法、重结晶等)和鉴定手段(核磁共振氢谱实验)对合成的简化物进行制备以及表征。学生选取合适的抗肿瘤药物活性评价模型(如MTT法等)对合成的简化物进行活性评价并分析活性数据，选取活性较好的化合物进行处方制剂的设计与研制(如脂质体等)，再根据简化物的结构特征制定一项质量标准的研究方案(如高效液相色谱法等)。在此阶段，学生基本熟悉了高校药学专业的一些在研项目流程，具备了一定的创新思路和创新能力，对于继续升学深造或者就业都具有良好的承上启下作用。然而高校的科研项目大多数为基础性探索项目，与实际的转化应用仍有一定距离，尤其是在探索性教学的过程中，项目难度不宜过大，尤其是药物化学部分的设置，否则很难在规定的时间内完成，这也在客观上限制了学生创新思维以及能力的培养。因此，实验教学需要进行下一阶段药物研发实践教学阶段的学习。

3 药物研发实践教学

江苏省“十四五”规划和2035年远景目标纲要也提出生物医药是重点打造的万亿级产业集群之一。2019年，苏州市印发的《关于加快推进苏州市生物医药产业高质量发展的若干措施》中指出聚焦新药创制、高端医疗器械和前沿生物技术，全面高效推动苏州市生物医药产业高质量发展。苏州还加快布局生物医药产业，在全国第一个提出对标“全球药谷”美国波士顿，出台《全力打造苏州市生物医药及健康产业地标实施方案(2020-2030)》，将生物医药产业作为“一号产业”。在此背景下，众多的医药企业落地苏州。苏州大学药学院因地制宜，充分利用地理优势与自身特色，与信达生物制药(苏州)有限公司、博瑞生物医药(苏州)股份有限公司、苏州开拓药业股份有限公司、亚盛医药公司等19家医药公司建立了良好的、稳定的校企合作关系。以亚盛医药公司为例，这是一家全球领先的处于临床阶段的原创新药研发企业，致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关的疾病等治疗领域开发创新药物。它拥有架构完整、部门齐全的全流程性原创新药研发中心，可开展药物发现与设计、药物活性评价与筛选、药物代谢和安全性评估、药物制剂开发、药物质量标准及药物临床等研究。亚盛医药在全新作用机制抗肿瘤创新药物开发领域内拥有多项核心技术，特别是在蛋白-蛋白相互作用药物设计领域内的技术水平处于国际领先地位。更为重要的是，它位于苏州工业园区生物医药产业园，与苏州大学药学院仅仅相隔一条街道的距离，步行10 min内即可到达。基于以上种种便利条件，整合药学教学改革班的学生进入药物研发实践教学阶段即可直接对接企业，进入亚盛医药公司进行一线的创新药物研发学习。在此阶段，企业提供在研的抗肿瘤药物研发项目子课题依然以导师制的形式，参考探索性实验教学阶段的流程，形成一份新药研究申请(IND)申报资料，作为项目结题报告和实习论文。在实践中，学生对抗肿瘤药物的研发将拥有更全面、更深刻、更直观的理解。经过此阶段的学习后，学生已经成为具备创新药物研发思维和研发能力的专业人才，与整合药学教学改革班所设定的培养目标是相符合的。

4 存在的问题与对策

苏州大学药学院试行的整合药学教学改革班实验教学体系自实施以来获得了师生的高度认可。笔者通过调查问卷以及座谈会的形式，汇集了已经毕业的第一届整合药学教学改革班39名学生对实验教学体系部分的意见和建议，并提出了可能的解决方案。

①基础性实验教学阶段部分实验课时量不够。为了实现一个代表性药物按照新药研发路线设置实验内容的目标，对于代表性药物的选择上具有较高的挑战，这其中涉及了多学科教学资源的整合调配等诸多问题。如中枢神经系统药物实验选取的代表性药物为盐酸氯丙嗪，药物化学部分为氯丙嗪的合成与结构鉴定，课时为10个学时，参考药学专业常用的由中国药科大学尤启东教授主编的第三版《药物化学》教材(第5章：精神神经疾病治疗药，第一节经典的抗精神病药，第114页)经典的以邻氯苯甲酸为原料的合成路线需要8步合成盐酸氯丙嗪[7]，合成难度以及课时量已经完全超出了本科生实验教学的设置。经过改良，我们选用以昂贵的N-苯基-2-氯苯胺为起始原料的2步法合成路线，能基本满足训练学生掌握应用薄层色谱法监测合成反应中间体的方法、掌握重结晶与萃取的操作方法、掌握应用核磁共振表征小分子化合物的方法等基本技能的要求。但课时量仍然不够，仅实现第一步三环吩噻嗪母核的合成就需8学时左右，于是师生需自主增加6课时左右完成该部分的实验，实现终产物盐酸氯丙嗪的合成。此现象在其他学科的实验部分也较为普遍。学生为了得到一个较为满意的实验结果，需要经常性地自主增加课时量，这在一定程度上影响了学生的积极性，同时具有一定的安全隐患。另外在整合过程中，采用一个代表性药物的做法也可能把一些具有训练价值的经典实验予以规避。关于这个问题解决的可能对策有：一是教师在整合过程中可以选择2-3个代表性药物，将各学科经典的实验融入其中，可能会有更好的效果；二是教师根据客观需要适当调整各学科的课时量，无需各个学科完全平衡；三是教师进一步优化实验教案与科研项目，达到与设置课时量基本匹配的效果。

②评分机制不尽合理，限于教学资源。此次改革班的实验教学三个阶段多为4人左右的随机小组，课程体系也极大减少了验证性实验，而更多采取探究性实验，这在一定程度上提高了学生的创新能力。但评判终结果时仍以终报告呈现的实验结果为导向，随机小组均一化的成绩将极大挫伤平时成绩优异的学生尤其是可能具有推免生资格的学生的积极性。关于这个问题解决的可能对策有：指导教师采用更加合理的小组分配形式，如协商分组、自由分组等；指导教师评分时，应该参考学生的实验过程、平时表现、终报告实验结果等多方面因素，公正、客观、合理地给出组内每位学生非均一化的成绩。

③各阶段实验教学体系或探索性科研项目中涉及中药和生物药的部分较少，如基础性实验教学阶段仅设置了人参总皂苷的制备与检识、生物大分子分离纯化虚拟仿真实验等极少量中药和生物药实验，供学生对比学习，拓宽思路。这与当前已上升至国家战略层面的中医药产业发展以及生物医药产业发展时代需求是不匹配的，应当从改革班实验教学的三个阶段中均适当增加中药和生物药的部分。

④此次改革以“做好药、用好药”为核心，就实验教学而言对于培养具备创新药物研发思维和研发能力的专业人才，即“做好药”的这部分是非常成功的，而对于“用好药”(个体化治疗、疗效和安全性预测及监控等精准防诊治方案设计)的部分几乎未涉及。这与当前精准医疗已作为“健康中国”建设总体战略的重要组成部分是相背离的。因此，我们需要在上文提及的三个阶段实验教学中设置临床药学、药代动力学的实验或探索性科研项目。

总之，以代表性药物串联新药研发路线设置实验内容的整合药学实验教学实践，从基础性实验教学、探索性实验教学、药物研发实践教学三个递进式的阶段，按照从基础到专业、从简单到复杂，循序渐进、螺旋上升的培养原则，极大程度上突破了将已上市药物产业化(仿制药)的传统培养体系，提高了学生研发创新药物的创新思维、创新能力、实战能力，对于培养具备创新药物研发思维和研发能力的专业人才是一次非常有益的尝试，值得推广应用。当然，在整合药学实验教学体系中，以代表性药物串联新药研发路线的实验内容涉及各学科，仍需不断磨合、优化、丰富与完善，但为培养具备创新与实战能力的新药研发专业人才提供了全新的思路，对整合药学实验教学改革具有非常重要的借鉴意义。