新冠病毒超级突变株：奥密克戎

王萍 郭陈君 刘冀珑

从2019年开始至今，新冠病毒引发的肺炎（COVID-19）在全世界已肆虐两年多了，造成全球累计3亿多人感染、550多万人死亡。全世界科学家在应对致病元凶——新冠病毒（SARS-CoV-2）的同时，新冠病毒自身也处在不断的变化之中，产生了多种突变株（亦称变异株），其中，世界卫生组织（WHO）密切关注的突变株是alpha、beta、gamma、delta和omicron（名称以希腊字母表依序命名）。

传播力和毒力较强的突变株delta，首次在印度发现，它比其他变体更容易传播且可能导致比其他突变株更严重的疾病。虽然已完全接种疫苗（即二次接种）的人可能会出现突破性感染，但疫苗还是能有效预防疾病加重和死亡。有证据表明，感染delta突变株的完全接种疫苗的人可以将病毒传播给他人。所有美国FDA（以下简称FDA）批准或授权的疫苗都对预防严重疾病、住院和死亡有效。在治疗方面，几乎所有在美国流行的变异株，都对FDA授权的单克隆抗体治疗有反应。

然而，2021年11月早些时候，新出现的超级毒株——奥密克戎（omicron）正以超强的感染力迅速传播，在南非已看到它攻城略地的蔓延态势。随着感染人群急剧增多，各国之前采取的防疫策略受到了前所未有的挑战。各国科学家和政府机构也正以积极的态度应对，仅在一个多月时间里就涌现出几百篇研究文献。

奥密克戎变异株的特点

相比新冠病毒原始株，奥密克戎变异株表面的刺突蛋白（spike protein，又称S蛋白）发生了30多种变化，S蛋白通过识别并结合宿主细胞上的受体入侵细胞，S蛋白也是免疫反应中被抗体攻击的主要目标。其中许多变化已存在于alpha和delta等变异株里，它们与病毒的传染性、逃避抗体中和的能力有关。特别地，奥密克戎综合了其他几个突变株最关键的突变：alpha、beta、gamma中的N501Y [S蛋白第501位天冬酰胺（N）残基突变为酪氨酸（Y）残基，这可能导致病毒与宿主受体间接触面的变化]，alpha中的P681H [第681位脯氨酸残基（P）残基突变为组氨酸残基（H）]。这使奥密克戎有可能成为“超级毒株”。其具体的突变有：①受体结合域（receptor binding domain， RBD）有15个突变，是RBD中突变最多的，这会影响抗体识别和疫苗接种；②弗林蛋白酶（一种广泛参与前体蛋白切割的内切蛋白酶）切割位点附近有H655Y+N679K+P681H突变（K是赖氨酸残基），这可能增强了病毒的复制力和传播力；③其中一个蛋白（nsp6）缺失105—107位氨基酸，这可能会影响人体的固有免疫和T细胞免疫；④核衣壳蛋白（N蛋白）具有R203K/G204R，可能会提高病毒毒力。由于病例数较少，目前与该变异相关的疾病和死亡严重程度尚不清楚。在治疗方面，一些单克隆抗体治疗可能对它的感染无效。

奥密克戎研究论文发表情况

2021年11月25日，《自然》（Nature）周刊首先发表《严重突变的奥密克戎变异株让科学家们警惕起来》（Heavily Mutated Omicron Variant Puts Scientists on Alert）一文，表明科研人員正在争相确定奥密克戎突变株是否对目前的新冠病毒疫苗的有效性构成威胁。此后，该领域的发文热度持续增长，增长速度亦有加快趋势。相关的主要研究团队有中国的香港大学、 玛丽医院、复旦大学附属中山医院，美国的哈佛大学麻省总医院、麻省理工学院、密苏里大学、洛克菲勒大学、密歇根州立大学，英国的牛津大学、惠康人类遗传学中心，以色列的舍巴医疗中心，日本的金泽大学，沙特阿拉伯的费萨尔国王大学等。

奥密克戎的传播力

2021年12月2日，南非斯泰伦博斯（Stellenbosch）大学普利亚姆（J. Pulliam）等在medRxiv上传了第一篇关于奥密克戎的研究论文[2]，指出南非出现的新冠病毒重复感染风险增加与奥密克戎突变株相关，并描述了奥密克戎引起重复感染的流行病学情况。这显示出奥密克戎的免疫逃逸现象更为显著。

2021年12月7日，香港大学考林（B. J. Cowling）等报道了奥密克戎在中国香港隔离酒店中的可能传播[3]，并预估了奥密克戎输入的风险[4] 。

2021年12月16日，丹麦学者在《欧洲检测》（Euro Surveill）上发表了785例丹麦的奥密克戎感染者的流行病学特征，并与同期的delta突变株感染者进行了比较，提供了非常重要的信息[5，6]。由于其所用的病例来自全国范围内的检测数据，不是来自医院的数据；也就是说，其病例是通过逆转录酶—聚合酶链锁反应（RT-PCR）或全基因组测序（WGS）手段确定的感染者。这揭示了真实世界中的病情严重程度。

同日，科尔蒂（D. Corti）团队研究了证明奥密克戎免疫逃逸能力或强于之前的新冠病毒谱系[15]。他们检测了奥密克戎受体结合域（RBD）与人血管紧张素酶2（ACE2）受体的结合情况，即RBD是刺突蛋白的一部分，能帮助新冠病毒进入宿主细胞，而ACE2受体是RBD的一个主要结合目标。研究显示，相较于武汉的原始分离毒株，奥密克戎的RBD与人ACE2结合的亲和力有所增强（增强了约2.4倍）。他们还研究了目前已获批或正在研发中的针对新冠病毒感染的单克隆抗体对于奥密克戎型假病毒（一种新冠病毒模型）的活性。在研究测试的8种治疗性单克隆抗体中，5种完全失去了对奥密克戎的中和活性；两种单克隆抗体（联用）的效力只有原来的约1/100，一种单克隆抗体（sotrovimab）的效力只有原来的1/3。研究团队还扩大了筛选范围，只有6种对奥密克戎依然具有强效的中和活性：sotrovimab、S2K146、S2X324、S2N28、S2X259和S2H97。研究人员还比较了用疫苗或感染诱导的抗体，来抑制奥密克戎假病毒的活性和抑制来自武汉的原始新冠病毒假病毒的活性。康复期患者或接种强生疫苗、俄罗斯Sputnik V疫苗或中国国药集团疫苗的个体的血浆，对奥密克戎的中和活性很低或根本没有。美国莫德纳、辉瑞—生物科技和阿斯利康疫苗接种者对奥密克戎的中和活性，比对武汉分离株的中和活性分别只有原来的1/33、1/44和1/36。

2021年12月15日，法国巴斯德研究院舒尔茨（O. Schwartz）团队从比利时一名个体分离到奥密克戎病毒，分析了该病毒对于目前已批准临床使用或仍在开发中的9种单克隆抗体的敏感性[10]。结果发现，奥密克戎突变株能完全抵抗或部分抵抗实验中所有单克隆抗体的中和作用。其中，5种抗体（bamlanivimab、etesevimab、casirivimab、imdevimab和regdanvimab）对奥密克戎无效；2种抗体（cilgavimab和andintrevimab）对奥密克戎的中和活性比它们对德尔塔的活性降低到只有原来的1/20；sotrovimab抗奥密克戎的活性比抗德尔塔的活性降低到只有原来的约1/3。分析结果表明，抗体疗法或需针对奥密克戎进行快速调整。

2021年12月17日，美国哥伦比亚大学的团队报道了19种针对奥密克戎变异刺突蛋白的单克隆抗体的中和活性[9]。参与测试的单克隆抗体包括已获临床批准的治疗抗体，如imdevimab、casirivimab、tixagevimab、cilgavimab、bamlanivimab、etesevimab、amubarvimab、romlusevimab以及sotrovimab。结果显示，19种单抗中有17种完全或部分失去了中和能力。只有romlusevimab和sotrovimab保留了中和活性。他们还发现奥密克戎刺突蛋白的4种新突变（S371L、N440K、G446S和Q493R），赋予了奥密克戎较其他变异种更强的抗体抗性。

2021年12月23日，北京大学谢晓亮团队在《自然》周刊上发文，他们利用一种新筛选技术绘制了奥密克戎刺突蛋白RBD的突变图谱，这些突变可使其逃逸中和抗体的作用[16]。他们筛选了247种人类中和抗体，发现奥密克戎能逃逸其中85%以上抗体。这些抗体可根据其表位（抗体结合位点）被分为六类（A—F类），且奥密克戎刺突蛋白RBD上的单个突变会影响不同类别抗体的有效性。他们还发现，奥密克戎能轻易破坏多种抗体药物的中和活性。不过，单克隆抗体VIR-7831和DXP-604仍然对奥密克戎有作用，只不过有效性会降低。

蛋白结构解析

2021年12月20日，美国俄亥俄州立大学艾滋病病毒学家刘善虑在bioRxiv上传了一篇关于奥密克戎突变株的研究论文[17]，该文证实了奥密克戎的双重免疫逃避策略，由于表位改变和受体结合域的暴露减少，加上因S蛋白稳定性增强导致高传染性。

2021年12月21日，加拿大不列颠哥伦比亚大学研究者发表了第一个冷冻电子显微镜下解析的奥密克戎的S蛋白结构，分辨率很高，达2.79？，为了解该突变株的病毒学特征和研制相关疫苗提供了极为重要的基础[1]。研究解析了人ACE2与奥密克戎的S蛋白的复合物结构，发现奥密克戎RBD的R493、S496和R498与ACE2形成了全新的氢键和盐键，这些新的化学键弥补了K417N突变造成的与ACE2亲和力丧失。研究由此指出，奥密克戎逃逸抗体的氨基酸突变，造成与ACE2亲和力下降，这将由新的化学键来弥补，从而使ACE2与RBD结合的交界面结构稳定。

应对奥密克戎策略的展望

在新冠肺炎肆虐全球的兩年多时间里，科学家对新冠病毒的研究产生了海量文献，给人类应对全球疫情提供了丰富的信息和应对线索。超级毒株奥密克戎的出现是新冠病毒与人类相互作用的结果，目前有几个趋势值得关注：由于奥密克戎感染力超级增强，需要制定快速应对奥密克戎或其他突变的疫苗制造策略；奥密克戎毒力及对感染者的长期影响有待观察，在综合生命、社会和经济成本之后，各国政府需要重新考虑其策略的有效性；奥密克戎为下一次人类面对新的全球公共卫生事件提供实战演练机会。

[1]Mannar D， Saville J W， Zhu X， et al. SARS-CoV-2 omicron variant： ACE2 binding， Cryo-EM structure of spike protein-ACE2 complex and antibody evasion. bioRxiv， 2021， 2021.12.19. 473380.

[2]Pulliam J R C， Van Schalkwyk C， Govender N， et al. Increased risk of SARS-CoV-2 reinfection associated with emergence of the Omicron variant in South Africa. medRxiv， 2021， 2021.11.11. 21266068.

[3]Gu H， Krishnan P， Ng D Y M， et al. Early release-probable transmission of SARS-CoV-2 omicron variant in quarantine hotel， Hong Kong， China， November 2021-Volume 28， Number 2—February 2022 - Emerging Infectious Diseases Journal - CDC. Emerging Infectious Diseases， 2022， 28（2）.

[4]Bai Y， Du Z， Xu M， et al. International risk of SARS-CoV-2 omicron variant importations originating in South Africa. medRxiv， 2021， 2021.12.07. 21267410.

[5]Espenhain L， Funk T， Overvad M， et al. Epidemiological characterisation of the first 785 SARS-CoV-2 omicron variant cases in Denmark， December 2021. Eurosurveillance， 2021， 26（50）.

[6]Brandal L T， Macdonald E， Veneti L， et al. Outbreak caused by the SARS-CoV-2 omicron variant in Norway， November to December 2021. Eurosurveillance， 2021， 26（50）.

[7]Schmidt F， Muecksch F， Weisblum Y， et al. Plasma neutralization properties of the SARS-CoV-2 omicron variant. medRxiv， 2021， 2021.12.12. 21267646.

[8]Lu L， Mok B W Y， Chen L L， et al. Neutralization of SARS-CoV-2 omicron variant by sera from BNT162b2 or Coronavac vaccine recipients. Clinical Infectious Diseases， 2021， ciab1041.

[9]Liu L， Iketani S， Guo Y， et al. Striking antibody evasion manifested by the omicron variant of SARS-CoV-2. Nature， 2021.

[10]Planas D， Saunders N， Maes P， et al. Considerable escape of SARS-CoV-2 omicron to antibody neutralization. Nature， 2021.

[11]Yu X， Wei D， Xu W， et al. Pseudotyped SARS-CoV-2 omicron variant exhibits significant escape from neutralization induced by a third booster dose of vaccination. medRxiv， 2021， 2021.12.17. 21267961.

[12]Cele S， Jackson L， Khoury D S， et al. Omicron extensively but incompletely escapes Pfizer BNT162b2 neutralization. Nature， 2021.

[13]Garcia-Beltran W F， St. Denis K J， Hoelzemer A， et al. mRNAbased COVID-19 vaccine boosters induce neutralizing immunity against SARS-CoV-2 omicron variant. medRxiv， 2021， 2021.12.14. 21267755.

[14]Wang K， Jia Z， Bao L， et al. A subset of Memory B-derived antibody repertoire from 3-dose vaccinees is ultrapotent against diverse and highly transmissible SARS-CoV-2 variants， including Omicron. bioRxiv， 2021， 2021.12.24. 474084.

[15]Cameroni E， Bowen J E， Rosen L E， et al. Broadly neutralizing antibodies overcome SARS-CoV-2 omicron antigenic shift. Nature， 2021.

[16]Cao Y， Wang J， Jian F， et al. Omicron escapes the majority of existing SARS-CoV-2 neutralizing antibodies. Nature， 2021.

[17]Zeng C， Evans J P， Qu P， et al. Neutralization and Stability of SARS-CoV-2 omicron variant. bioRxiv， 2021， 2021.12.16. 472934.

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