晚期慢性肾病患者的冠状动脉介入治疗策略

陆泓雨 陈纪元 贺子熠 韩江莉

慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）通过多种机制影响冠状动脉粥样硬化，已被证明是心血管事件的独立危险因素［1］。CKD根据肾小球滤过率水平分为五期，晚期CKD患者包括Ⅳ期和Ⅴ期患者（肾小球滤过率＜30 ml/min），分期越差的患者心血管疾病风险越高，预后越差［2］。文献报道我国CKD住院患者合并冠心病（coronary heart disease，CHD）的比例为18.82%，在透析患者中占比高达42.41%［3］。对于CHD合并CKD的患者，CKD会增加经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）和冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）的风险，尤其是增加PCI术后对比剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN）的发生率［4-5］。此外，晚期CKD尤其是终末期肾病经常是CHD临床研究中的排除标准之一，因此CHD合并晚期CKD患者的最佳治疗策略值得探讨。本文通过系统回顾现有相关临床研究，重点分析PCI策略及可能获益，以期为此类患者的PCI策略提供可借鉴依据。

1 CHD 合并CKD 的临床问题和挑战

心脏和肾的功能障碍相关机制已经得到研究证实，其病理生理机制包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统的失调、氧化应激损伤、炎症因子导致的细胞破坏和医疗干预（例如使用袢利尿剂或对比剂）［6］。多项研究表明，心血管疾病会导致CKD进展，估算的肾小球滤过率（estimated glomerular f iltration rate，eGFR）降低和心血管发病率和死亡率增加有关。Ishigami等［7］在SCREAM研究中通过对CHD住院患者的2年随访，研究基线肾功能对肾功能恶化速度的影响，发现对于eGFR≥60 ml/（min · 1.73 m2）的患者，eGFR的下降速度是未住院患者的2.38倍［年均ΔeGFR 0.95对0.40 ml/（min · 1.73 m2）］；对于eGFR 30～59 ml/（min · 1.73 m2）的患者eGFR下降绝对速度与eGFR≥60 ml/（min · 1.73 m2）患者相当［年均ΔeGFR 0.99 ml /（min · 1.73 m2）］，肾功能恶化的相对速度更快。Thompson等［8］发现心血管疾病是CKD患者的第二死亡原因，是eGFR＜60 ml/（min · 1.73 m2）患者的第一死亡原因。CHD与CKD相互影响，并且进展和结局与肾功能恶化的严重程度相关。

CHD合并CKD患者的PCI策略面临着严峻挑战。肾功能更差的患者平均左心室射血分数更低，存在严重钙化和多支血管病变等复杂情况的概率更高［9-10］。在接受PCI的患者中，慢性肾功能不全与较高的住院死亡率、血栓形成和术后出血风险以及主要不良心脏事件（major adverse cardiac event，MACE，包括支架内血栓形成、心肌梗死、再次血运重建或心原性死亡）风险显著相关［11-12］。

CKD及其并发症影响CHD相关药物治疗的安全性和有效性［13］。CKD患者接受双联抗血小板治疗的比例更低（82.3%比91.3%，P＜0.0001）［9］，且会增加PCI患者术后出血事件发生率（14.3%比3.3%）［14］。肾功能会影响血小板反应性，Li等［15］发现高残余血小板反应性在CKD患者中更加普遍，并且这类患者的MACE发生率显著高于其他患者。另外，降脂治疗的有效性随着eGFR下降而减小，几乎没有证据表明对透析患者有益；有效的血压和血糖控制是必要的，但需要关注相关药物（比如肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂或二甲双胍）对肾功能带来的不利影响［16］。

2 CKD 患者的PCI 策略

2. 1 获益与风险

关于CKD患者血运重建的获益尚有争议。对于eGFR≥30 ml/（min · 1.73 m2）的患者，肾功能水平并不是介入治疗的最大障碍，20 19年ESC指南［17］提出可以选择PCI进行慢性冠状动脉综合征（chronic coronary syndromes，CCS）患者的血运重建。Leszek等［18］进行的一项荟萃分析同样证明，在CKD患者中血运重建相比于药物治疗与更低的心肌梗死发生率相关。对于晚期CKD患者，侵入性治疗与药物治疗对肾功能的保护并没有显著差异，患者进展为终末期肾病的比例相当［18-19］。Bangalore等［19］进行的ISCHEMIA-CKD研究对比了eGFR＜30 ml/（min · 1.73 m2）的稳定性冠心病患者的保守治疗和侵入性治疗（PCI、CABG）对死亡风险的影响，在2.2年的随访中没有观察到更低的死亡风险，而侵入性治疗策略与更高的卒中发生率和透析发生率相关。但是在另一项针对晚期CKD患者的荟萃分析中，Yong等［20］发现与单纯药物治疗相比，PCI对于急性心肌梗死患者与短期、中期和长期全因死亡的低风险相关，对于非急性心肌梗死患者PCI与 长期死亡率的低风险相关。CKD对急性心肌梗死患者相关MACE存在强烈、独立和分级的关联［21］。一个普遍的观点是：对于轻中度的CKD患者，推荐早期的侵入性策略［22］；而对于重度肾功能不全且伴随高手术风险的患者，根据预期寿命选择CABG或者PCI策略。但这种推荐是基于上一代支架和抗血小板治疗策略决定的，在临床应用中存在局限性。因此针对CHD合并CKD患者的个体化治疗更加重要，如何选择介入治疗策略、平衡获益与风险是治疗时需要考虑的重要问题。

2. 2 CIN及其预防

CIN是PCI术后的常见并发症，表现为对比剂摄入后血肌酐水平从基线上升25%或增加0.5 mg/dl［12］，标志着患者肾功能的严重恶化。CIN的发生与多种因素相关，是患者短期和长期生存率下降的独立危险因素［23］。Mohebi等［24］证明了CKD患者发生CIN与2年内的不良临床事件（包括全因死亡、心肌梗死、支架内血栓形成或大出血）发生率较高相关，提示了患者的不良预后。

CIN的主要预防措施包括充分水化、术后临时血液透析和限制对比剂体积。指南建议对于基础肾功能较差的患者应在术前术后均进行血液透析治疗［25］，而PCI术前4～12 h用等渗生理盐水以0.5～1 ml/（kg · h）维持至术后6～24 h也可以预防CIN发生［26］。对比剂的用量与CIN关系显著，Galougahi等［27］发现控制对比剂用量与eGFR比值＜1是预防CIN的有效方法，而Nie等［28］认为这一比例≥1.78是CIN的可靠预测指标。此外，应用血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）行零或超低剂量对比剂PCI也逐渐成为预防CIN的有效方式。

2. 3 IVUS指导下PCI

IVUS是出现在20世纪末的一项介入技术，在不需要使用对比剂的前提下和冠状动脉造影一样可以评估CHD患者冠状动脉病变长度和钙化位置，指导冠状动脉支架的置入。有研究认为IVUS指导的PCI相比于常规对比剂指导的PCI拥有更低的全因死亡率和并发症发生率［29］。针对CHD合并CKD患者，最新的专家共识明确提出，对于重度肾功能不全、对比剂过敏、甲状腺功能严重异常等情况的患者建议在术前有冠状动脉造影或相关CT等影像学资料条件下，在IVUS指导下进行零或超低剂量对比剂PCI［25］。但这种做法尚存在一定技术难度，评论［30］认为美国超过一半机构使用IVUS的比例＜1%，在中国也只有少数几个大型心血管病中心有相关研究报道，为IVUS的应用带来了新的挑战。

日本的Ogata等［31］于2011年在IVUS指导下完成2例零对比剂PCI以预防CIN发生，目前是这一领域最早的国际报道。Ali等［32］回顾性分析了31例晚期CKD合并CCS患者接受诊断性冠状动脉造影和IVUS指导下零对比剂PCI的结果，术中控制对比剂/肌酐清除率＜1或进行对比剂稀释。患者的肾功能eGFR在手术前后没有显著差异［（16±8）ml/（min · 1.73 m2）比（18±8）ml/（min · 1.73 m2），P=0.7］，平均随访79 d未出现MACE或肾替代治疗，证明了IVUS引导下PCI对晚期CKD患者肾功能的保护作用。Shibata等［33］公布了针对中重度肾功能不全患者进行常规或零对比剂PCI的长达32个月的随访结果，其中IVUS指导组患者术前eGFR显著低于对照组［（38.9±15.2）ml/（min · 1.73 m2）比（72.6±13.6）ml/（min · 1.73 m2），P＜0.0001］，而手术成功率、CIN、MACE和肾替代治疗发生率的差异均无统计学意义。

IVUS引导下的零对比剂PCI同样可以处理被排除在众多临床研究之外的冠状动脉复杂病变，包括严重钙化和慢性完全闭塞病变。Allali等［34］进行的一项多中心研究选择了26例eGFR≤45 ml/（min · 1.73 m2）合并冠状动脉严重钙化患者接受IVUS指导下PCI和冠状动脉旋磨术治疗，结果显示，手术前后患者的肾功能无显著变化，CIN和MACE发生率与常规策略无显著差异。Chen等［35］报道了1例对比剂过敏合并左前降支近端慢性完全闭塞使用IVUS和ChromaFlo成像完成零对比剂PCI的病例，证明了IVUS对这类患者的潜在价值。基于此，Burlacu等［36］通过回顾6项相关研究和病例报道同样认为IVUS指导下零对比剂PCI在心血管方面是安全的，在复杂病变中具有与传统手术相当或更优的疗效，对于肾功能可以起到有效的保护作用。

我国最早应用IVUS引导进行零对比剂PCI的报道发布于2016年［37］，1例CCS患者冠状动脉造影后出现严重过敏性休克，同时明确拒绝CABG术，在IVUS引导下完成了斑块负荷评估、最小管腔面积测定、斑块长度测定和支架定位，最终顺利置入1枚支架。胡文瑛等［38］对16例有PCI适应证的重度肾功能不全患者进行低剂量等渗对比剂冠状动脉造影和IVUS指导下零对比剂PCI，发现患者手术前后肾功能无显著差异［eGFR（21.4±6.8）ml/（min · 1.73 m2）比（21.3±5.7）ml/（min · 1.73 m2），血肌酐（304±123）μmol/L比（304±125）μmol/L，均P＞0.05］，且未发生术后并发症。张晗等［39］报道了1例冠状动脉三支病变且斑块深层钙化的慢性肾功能不全合并急性心肌梗死患者在IVUS指导下顺利置入支架，手术成功且随访无MACE发生。上述研究均证明，IVUS指导下零对比剂PCI对肾功能不全患者拥有高手术成功率和保护肾功能的优势，但其应用仍不广泛，具体结论仍需要大规模随机对照试验进一步证实。

3 总结

CHD合并CKD是当下面临的诸多临床挑战中较为常见的一种，心脏和肾功能的相互影响会导致这类患者需要的不是单独解决心脏或肾的问题，而是系统考虑针对某一器官疾病的治疗手段是否会对另一器官产生影响：肾替代治疗是否会对经肾代谢的药物产生影响？心血管系统药物和侵入治疗手段（PCI和CABG）是否会导致肾功能恶化？这是在进行综合治疗决策时不得不思考的问题。

基于此，临床需要关注侵入性血运重建策略对于肾功能不全患者，尤其是晚期CKD患者的临床获益。尽管有研究认为血运重建可能无法让这些患者获益，但是更多的观察性研究和荟萃分析还是支持血运重建与单独的药物治疗相比可能会带来生存获益。对于PCI与CABG的获益，有研究认为CABG相比于常规PCI拥有更低的长期全因死亡、心肌梗死和重复血运重建发生率［40］，但是常规PCI使用的对比剂剂量难以估计，开放性手术同样更难被患者接受。常规PCI手术中控制对比剂剂量和手术前后的充分水化成为保护肾功能的措施。在这种困境中，IVUS引导下进行零对比剂PCI可能成为一种新的选择，且这种策略同样适用于常规PCI后急性肾损伤高危患者，糖尿病、心力衰竭或需要多次血运重建的患者均有可能从此获益。相关研究面临的挑战之一在于并不推荐晚期CKD患者进行常规剂量对比剂PCI以用于临床试验对照，因此需要更完善的试验设计以保护患者利益。期待IVUS引导下PCI可以得到越来越多的研究证实和重视。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突