四肢纤维肉瘤病人预后因素分析与列线图的构建

张小鹏,胡川,王远贺,王鸿宇,田少奇

(1 青岛大学附属医院关节外科,山东 青岛 266003； 2 青州市人民医院骨三科)

纤维肉瘤属于软组织肉瘤，是一种间充质来源的罕见但是高度恶性的软组织肿瘤。其可发生于全身各个部位，而四肢是最常见的原发部位[1]。相较于其他软组织肉瘤，纤维肉瘤具有更高的复发率，且预后更差。既往研究表明，纤维肉瘤病人5年生存率为40%～60%[2]。近年来，随着新辅助化疗和保肢手术等多种治疗方式的发展,四肢纤维肉瘤病人的预后和生活质量有了很大的提高。然而，目前仍有大量病人因肿瘤复发或治疗效果不佳而死亡。 既往研究结果显示，年龄、性别、肿瘤病理分级、手术治疗情况、肿瘤大小和Ki-67指数等为纤维肉瘤病人的预后相关因素[3-4]。近年来，整合多种预后指标的列线图得到了大量的研究和临床应用[4-9]。但是，目前尚无研究基于四肢纤维肉瘤病人的临床病理资料建立专门预测该类病人生存率的列线图。本研究通过美国国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果 (SEER)数据库获取并分析相关数据，研究四肢纤维肉瘤病人的生存相关因素，并建立预测四肢纤维肉瘤病人1、3和5年总体生存率的列线图。

1 资料和方法

1.1 资料收集

通过SEER数据库(SEER*Stat 8.3.6软件)回顾性收集2004—2015年诊断为四肢纤维肉瘤的病人。纳入标准[7]：①2004—2015年被诊断为纤维肉瘤的病人；②肿瘤原发部位为四肢。排除标准[7]：①有既往肿瘤病史；②诊断年龄<18岁；③重要临床信息未知，包括病理分期、美国癌症分期联合委员会(AJCC)分期、治疗信息、种族信息和肿瘤大小等。

1.2 纳入指标及处理

本研究纳入研究的变量包括人口统计学信息、肿瘤特征信息和治疗信息。人口统计学信息包括年龄、性别和种族；肿瘤信息包括肿瘤原发部位、肿瘤病理分级、肿瘤T分期、肿瘤N分期、肿瘤M分期、肿瘤AJCC分期和肿瘤直径；治疗信息包括是否放疗、是否化疗和手术治疗。SEER数据库病人年龄和肿瘤大小为连续性变量，本研究采用X-tile软件寻找最佳截断值并将两变量转换为分类变量[10]。

1.3 统计学分析

采用R 3.6.1和SPSS 25.0软件进行统计分析。所有入选病人被随机分为训练集(70%)和验证集(30%)。在本研究中，训练集被用以确定生存相关因素和列线图的建立，验证集用于列线图的验证。分类变量组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，采用单因素Cox回归分析确定与四肢纤维肉瘤病人生存相关的因素，将单因素Cox回归分析中有统计学意义(P<0.05)的变量纳入多因素Cox回归分析以确定独立危险因素。基于影响四肢纤维肉瘤病人预后的独立危险因素，使用R软件中的“rms”和“regplot”程序包建立列线图。采用一致性指数(C指数)、受试者工作特征(ROC)曲线、校正曲线和临床决策曲线验证模型的可靠性。最后，基于所建立的列线图和X-tile软件，将病人分为高风险、中风险和低风险共3组，绘制生存曲线并应用Kaplan-Meier(K-M)和Log-rank检验方法确定3组病人之间的预后差异。以P<0.05为差异有显著意义。

2 结 果

2.1 纳入研究对象基本信息

本研究共纳入四肢纤维肉瘤病人846例，其筛选流程见图1。846例病人中男436例，女410例；绝大多数病人为白人； 594例病人纳入训练集，252例病人纳入验证集，训练集和验证集病人年龄、性别、种族、肿瘤部位、肿瘤直径、病理分级、AJCC分期、T分期、N分期、M分期和治疗情况比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。病人随访时间为0～155个月，中位随访时间为50个月。211例病人在随访期间死亡，病死率为24.9%。

图1 四肢纤维肉瘤病人筛选流程图

2.2 四肢纤维肉瘤病人预后相关因素

单因素Cox回归分析显示，年龄(67～79岁：HR=2.461，95%CI=1.668～3.632;>79岁：HR=6.126，95%CI=4.127～9.095)、肿瘤直径(5.5～11.2 cm:HR=1.565，95%CI=1.062～2.304;>11.2 cm：HR=3.264，95%CI=2.172～4.907)、肿瘤病理分级(Ⅱ级:HR=2.439，95%CI=1.190～4.995;Ⅲ级：HR=2.848，95%CI=1.352～5.998;Ⅳ级:HR=4.680，95%CI=2.330～9.400)、AJCC分期(HR=2.519，95%CI=1.817～3.493)、N1分期(HR=7.920，95%CI=3.227～19.440)、M1分期(HR=5.883，95%CI=3.587～9.647)、手术治疗(HR=0.338，95%CI=0.158～0.723)和化疗(HR=1.877，95%CI=1.250～2.816)为四肢纤维肉瘤病人预后的相关因素(P<0.05)。将上述变量纳入多因素Cox回归分析，结果显示病人的年龄(>79岁：HR=8.576，95%CI=5.571～13.200；67～79岁：HR=2.941，95%CI=1.944～4.450)、肿瘤直径>11.2 cm(HR=3.388，95%CI= 2.036～5.637)、肿瘤病理分级Ⅲ级和Ⅳ级(Ⅲ级：HR=2.339，95%CI=1.066～5.133;Ⅳ级：HR=2.891，95%CI=1.345～6.218)、N1分期(HR=3.135，95%CI=1.170～8.403)、M1分期(HR=4.222，95%CI=2.336～7.631)和手术治疗(HR=0.288，95%CI=0.129～0.646)是四肢纤维肉瘤病人的独立预后相关因素(P<0.05)，其中病人年龄、肿瘤直径、肿瘤病理分级Ⅲ级和Ⅳ级、N1分期和M1分期是独立危险因素，而手术治疗为保护因素。见图2。

图2 四肢纤维肉瘤病人预后的单因素和多因素Cox回归分析

2.3 预测四肢纤维肉瘤病人预后的列线图的建立及验证

基于多因素Cox回归分析结果，将年龄、肿瘤直径、肿瘤病理分级、N分期、M分期和手术治疗6个独立预后相关因素纳入构建列线图，得到四肢纤维肉瘤病人1、3、5年总生存率的预测图(图3)。在训练集的内部验证中，列线图的C指数为0.792(95%CI=0.757～0.827)。列线图的校准曲线分析表明，该列线图预测的1、3、5年总生存率与实际生存率之间具有良好的一致性(图4A～C)。此外，临床决策曲线结果表明该列线图在预测四肢纤维肉瘤病人1、3、5年总生存率中具有良好的临床效用(图4D～F)。验证集中，列线图的C指数为0.780(95%CI=0.717～0.843)。校准曲线和临床决策曲线结果同样表明该列线图具有较高的一致性和临床应用价值(图5)。

2.4 列线图与独立预后相关因素的ROC曲线比较

应用R软件“survivalROC”程序包绘制了年龄、肿瘤直径、肿瘤病理分级、N分期、M分期和手术治疗情况6个独立预后相关因素和列线图的ROC曲线，包括1、3和5年的ROC曲线。结果显示，6个独立预后相关因素均具有一定的预后预测能力(AUC>0.5)(图6)。但是，无论在训练集还是验证集中，列线图的AUC始终大于任何1项独立预后相关因素的AUC，包括1、3和5年(图6)。因此，整合6个变量的列线图较各变量单独预测四肢纤维肉瘤病人的预后具有更佳的预测能力。

图中变量所对应的矩形面积大小反映该变量所对应的样本量。图中红色点为：根据每一变量的单独得分相加可得总分值，根据总分值垂直向下投射即可得到四肢纤维肉瘤病人的1、3、5年总生存率的预测值。

A:训练集1年校准曲线；B:训练集3年校准曲线；C:训练集5年校准曲线；D:训练集1年临床决策曲线；E:训练集3年临床决策曲线；F:训练集5年临床决策曲线。

A:验证集1年校准曲线；B:验证集3年校准曲线；C:验证集5年校准曲线；D:验证集1年临床决策曲线；E:验证集3年临床决策曲线；F:验证集5年临床决策曲线。

2.5 基于列线图的危险分层系统

通过列线图预测个体病人危险评分，应用X-tile软件确定2个截断值(243分和277分)，并将病人分为低风险(总分<243)、中风险(243≤总分≤277)与高风险(总分>277)。在训练集中，低风险、中风险和高风险的病人数量分别为370、161和63例。生存曲线分析显示，3组病人预后差异有显著性(P<0.000 1)(图7A)。应用相同的分层方法，将验证集病人进行危险分层，低风险、中风险和高风险病人数量分别为164、59和29例，生存曲线分析显示，3组病人间预后差异有显著性(P<0.000 1)(图7B)。因此，基于列线图的危险分层系统可以将四肢纤维肉瘤病人的生存进行显著区分。

3 讨 论

四肢纤维肉瘤是一种相对罕见的恶性肿瘤，目前尚无研究基于大样本队列研究四肢纤维肉瘤病人的预后因素。本研究基于SEER数据库四肢纤维肉瘤病人数据，以确定其独立预后因素，并建立列线图。本研究结果显示，病人年龄、肿瘤直径、肿瘤病理分级、N分期、M分期和手术治疗是四肢纤维肉瘤病人的独立预后相关因素；并建立了可视化的列线图供临床应用。通过C指数、ROC曲线、校准曲线和临床决策曲线分析表明，基于上述6项临床常见指标的列线图具有良好的预后预测能力。最后，基于列线图的危险分层进一步增强了临床应用价值，可帮助临床医生对病人预后进行精准预测以制定个体化治疗方案。

本文多因素分析结果表明，随着年龄的增长，四肢纤维肉瘤病人预后逐渐变差。目前大量研究表明，年龄与各种癌症的生存结果有关，纤维肉瘤病人也是如此[4]。高龄病人通常伴有更多的慢性病或术后并发症，使得他们的预后受到更多不利因素的影响[4]。本文研究通过X-tile软件确定了肿瘤直径的2个最佳截断值；多因素分析结果表明，低风险、中风险和高风险组病人间预后存在显著差异，且肿瘤直径越大者预后越差。虽然目前尚无研究报道四肢纤维肉瘤病人肿瘤直径和病人预后的关系，但这两者的关系在其他四肢肿瘤中得到了大量报道[7-8,11-12]。

A：训练集1年的ROC曲线；B：训练集3年的ROC曲线；C：训练集5年的ROC曲线；D：验证集1年的ROC曲线；E：验证集3年的ROC曲线；F：验证集5年的ROC曲线。

A：训练集高、中和低风险组病人的生存曲线；B：验证集高、中和低风险组病人的生存曲线。

YE等[7]研究结果表明，肿瘤直径越大，病人总死亡率和肿瘤特异死亡率越高。这一结论在四肢平滑肌肉瘤、四肢骨肉瘤和四肢黏液型脂肪肉瘤中同样得到了证实[8,11-13]。

AJCC分期系统是临床中常用的病人预后评价指标，大量研究建立并验证了基于AJCC分期系统的临床预测模型，结果表明，整合AJCC分期系统和其他预后相关变量所建立的临床预测模型可以较单独使用AJCC分期系统更好地预测肿瘤病人的预后[9,13-14]。本研究结果表明，AJCC N分期和AJCC M分期是四肢纤维肉瘤病人预后的独立危险因素，N分期和M分期越高则病人预后越差；ROC曲线分析显示，N分期和M分期均具有一定的预后预测价值(ROC>0.5)。但是，相较于整合多变量的列线图，N分期和M分期单独预测四肢纤维肉瘤病人预后的AUC较小。因此，在四肢纤维肉瘤病人中，整合AJCC分期系统和其他预后相关变量所建立的临床预测模型，较单独使用AJCC分期系统可以更好地预测病人的预后。

本文研究结果显示，手术情况是四肢纤维肉瘤病人的预后独立危险因素。手术切除仍然是四肢软组织肉瘤的治疗基础。在上世纪70年代以前，截肢手术是四肢软组织肉瘤病人的主要治疗手段[7]。近年来，放疗联合肿瘤切除术为四肢软组织肉瘤的主要治疗方式，且以术后联合放疗常见[15]。放疗联合手术的综合治疗模式取得了良好的效果。肿瘤病理分级与肿瘤预后密切相关，本研究结果表明，肿瘤病理分级是四肢纤维肉瘤病人预后的独立危险因素。既往研究也表明，肿瘤病理分级与病人术后的转移以及死亡风险显著相关[7]。但是，病理分级常用于指导治疗手段的选择，而单独利用肿瘤病理分级预测病人的预后并不理想[16-17]。

本研究也有一定的局限性。首先，本研究是一项回顾性研究，并且数据来源于公共数据库，可供研究的临床资料有限；许多可能与预后相关的因素未被纳入本研究，这需要将来使用前瞻性收集的数据对本文列线图进行进一步的验证。其次，本研究未针对具体的治疗方式与病人预后之间的关系展开研究。最后，该模型是基于SEER数据库建立的，纳入样本以西方人群为主，而中国人的数据较少。该模型在中国人中的应用价值需要进一步采用中国人的数据进行外部验证。

综上所述，病人年龄、肿瘤直径、肿瘤病理分级、N分期、M分期和手术治疗情况是四肢纤维肉瘤病人的独立预后相关因素，基于上述6个变量建立的列线图可以良好地预测四肢纤维肉瘤病人的1、3和5年总生存率，且预测能力优于各变量单独应用。基于该列线图的风险分层有助于临床医生评估病人的预后，进而制订个体化的治疗方式以期改善治疗效果和病人预后。