息肉切除术后腺瘤患者应用小檗碱化学预防结直肠癌的成本-效用分析

杨志光，吴应宇

1 中国药科大学 国际医药商学院，南京 211198；2 国家卫生健康委员会体制改革司，北京 100044

结直肠癌（colorectal cancer,CRC）是发生在结肠和直肠的恶性肿瘤。据世界卫生组织（WHO）公布的数据，结直肠癌是全球范围内常见的，且死亡率较高的癌症种类，估计2018 年新增180 万发病病例及88.1 万死亡病例[1]。在中国，2015 年结直肠癌新发病例数为38.8 万，死亡病例数为18.7 万，其发病数和死亡数分别位列国内恶性肿瘤第3 位和第5位[2]。同时，结直肠癌也给患者带来了沉重的疾病和经济负担，且随时间变化呈加重趋势。2017 年中国结直肠癌导致的伤残调整健康生命年（Disability Adjusted Life Years，DALY）负担高达425.4 万人年，比1990 年增长一倍，在全球占比22.4%；中国结直肠癌例均医疗费用的年增长率为6.9%～9.2%，患者1 年内的个人卫生支出约占其家庭收入的60%[3]。

根据结直肠癌的自然进展过程和腺瘤-癌序列理论[4，5]，结直肠癌多由结直肠腺瘤（colorectal adenomas，CRAs）发展而来，因此监测并尽早切除腺瘤是降低结直肠癌发病率和死亡率的关键[6]。然而腺瘤复发率极高，Martinez ME 等[7]对9167 例腺瘤切除患者平均随访4 年，发现腺瘤复发率达46.7%，其中进展性腺瘤占比11.2%；Gao QY 等[8]调查1208 名接受息肉切除术的患者，发现腺瘤一年内的复发概率为59.46%，5 年内复发率达87.12%。因此，探寻安全有效的化学预防药物成为预防息肉切除术后结直肠腺瘤复发及结直肠癌发病的重要研究方向。

小檗碱最早从黄连中提取，自古就用于治疗腹泻和肠炎，现代已经可以通过提取或者化学合成的方法获得。Park JJ 等[9]和Yu YN 等[10]通过 试验发现，小檗碱可以通过调节肿瘤微环境并阻断与肿瘤发生相关通路的激活而发挥肿瘤预防作用，可用于腺瘤复发的预防和治疗。2020 年，一项关键性Ⅲ期试验（NCT02226185）[11]的结果表明，小檗碱干预组的腺瘤复发率显著降低，且在试验过程中未出现严重的不良事件，进一步证实了小檗碱的有效性和安全性。但小檗碱是否具有成本-效用优势尚不明确。

本研究将基于NCT02226185 临床试验数据，从中国卫生体系角度出发，评价息肉切除术后的中国人群使用小檗碱预防结直肠癌发生的长期成本-效用，以期为结直肠癌化学预防方案的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 目标人群

本研究根据NCT02226185 临床试验纳排标准确定目标人群。纳入的患者在组织学上被诊断为结直肠腺瘤，并在近6 个月内完成息肉切除手术，平均年龄为57 岁[11]。根据2011 年《关于预防中国结直肠癌的共识》和其他国际指南，结直肠腺瘤患者息肉切除术后每1～3 年需进行一次监测随访[12-14]。结合NCT02226185 临床试验的治疗方案设计[11]，假设息肉切除术后的腺瘤患者随机分为4 组，分别接受以下治疗：①无干预措施；②肿瘤监测随访，频率为每3 年一次；③每日服用小檗碱0.6 g；④每日服用小檗碱0.6 g 并结合每3 年一次的肿瘤监测随访。其中，①和②为对照组，③和④为试验组。

患者应用结肠镜检查进行每3 年一次的监测随访，若患者在结肠镜检查中发现CRAs 复发则通过息肉切除术切除；若患者在结肠镜检查中被诊断为CRC，或者未发现CRAs 复发但年龄已达85 岁[13]则停止3 年一次的监测随访。接受小檗碱治疗以化学预防结直肠癌的患者，小檗碱应用至被诊断为CRC 或死亡。

1.2 模型结构

根据疾病的自然发展进程以及已发表的结直肠癌化学预防药物经济学研究中的模型[4，15-18]，本研究应用TreeAge Pro 2011 构建含5 个健康状态的Markov 模型，对疾病进程进行模拟：①息肉切除手术后；②非进展性CRAs（腺瘤尺寸＜10 mm，无高度异型增生或绒毛组织学特征）；③进展性CRAs（腺瘤尺寸≥10 mm，无高度异型增生或绒毛组织学特征）；④CRC；⑤死亡。见图1。

图1 （A）无干预措施及小檗碱，（B）监测随访或小檗碱加监测随访预防结直肠癌的Markov 模型

息肉切除术后状态可进展为非进展性CRAs，进展性CRAs 或死亡。其中非进展性CRAs 可以自然发展为进展性CRAs，其后进展为CRC。监测随访或小檗碱加监测随访这两个分组中发展至非进展性CRAs 或进展性CRAs 状态的患者，可因3 年一次的结肠镜检查、发现和切除腺瘤而转变至息肉切除手术后的状态。

在模拟开始时，假设所有患者处于息肉切除术后状态，以1 年为循环周期，研究时限为35 年。模型输出质量调整生命年（quality adjusted life year，QALYs）、成本及由上述两者计算获得的增量成本效用比（Incremental Cost Effectiveness Ratio，ICER）。

本研究设定支付意愿阈值（willingness-to-pay，WTP）为2019 年人均国内生产总值（70 892 元）的3倍（212 676 元，即30778 美元，1 美元=6.910 元人民币），来判断干预措施是否具有经济性。因为研究时限超过一年，研究的成本和效用均采用《中国药物经济学评价指南》建议的5%进行贴现[19]。

1.3 转移概率

模型中各状态之间的转移概率主要来源于NCT0226185 临床试验[11]，包括服用或未服用小檗碱的患者非进展性CRAs 和进展性CRAs 的复发率，以及相关不良反应事件（adverse events，AEs）的发生率。由于小檗碱相关AEs 发生率较低，因此研究仅考虑便秘这一最常见不良反应的影响和相关资源的消耗。在临床试验中，上述概率的统计时限为2 年，将通过以下公式计算年度转换概率输入至模型中：r（rate）=-（1/t）ln（1-p），p（probability）=1-exp（-rt）。非进展性CRAs 向进展性CRAs 转变，以及进展性CRAs向CRC 转变的概率来源于Chen CD 等[20]的研究。

在监测随访中，患者可能因结肠镜检查和息肉切除术而出现穿孔和出血，少数患者因穿孔而死亡。因此，研究考虑了穿孔和出血的发生率，以及穿孔导致的死亡率，并引用了中国两项CRC 筛查时经济学评价中的数据[21，22]。除了穿孔导致的死亡率外，模型还纳入了其他原因导致的死亡率和CRC 特异性死亡率。其他原因导致的死亡率引自于中国人群基于年龄调整的生命表[23]；CRC 特异性死亡率引自于一项中国癌症死亡率的研究[24]。转移概率见表1。

表1 Markov 模型输入参数

1.4 成本

研究考虑的成本主要包括药物成本、常见不良反应治疗成本、随访成本以及CRC 诊断和治疗成本等直接医疗费用。数据主要来源于药品价格315 网和已发表的文献。其中，小檗碱（0.3 g/次，2 次/天）的年度费用，根据2019 年中国盐酸小檗碱片的零售中位价格计算。对于最常见不良事件—便秘的治疗，主要采用促动力药多潘立酮（10 mg/次，3 次/天，用药2 周），治疗成本根据2019 年中国多潘立酮片的零售中位价格计算。随访成本包括门诊就诊、结肠镜检查、CRAs 息肉切除术及息肉切除术后并发症（出血或穿孔）导致的治疗成本及住院成本。门诊就诊成本来源于一项中国幽门螺杆菌筛查预防胃癌的成本效果分析[25]。其他随访成本来源于中国一项结肠镜检查用于CRC 筛查的经济性评价研究[21]。CRC 的治疗成本来自Huang HY 等[26]研究所估计的每位患者的综合平均直接医疗支出。纳入研究的所有成本均通过消费者价格指数（CPI）换算为2019年价格。成本进行半周期校正，成本明细见表1。

1.5 效用

由于NCT0226185 临床试验未收集效用数据，且息肉切除手术后、非进展性CRAs、进展性CRAs状态并未发现可用的效用数据，故参考Squires H等[4]的研究，从雷鹏[27]对中国一般人群健康调查的结果中获取非CRC 状态的健康效用值，从Shi JF 等[28]对中国癌症人群的横断面调查中获取CRC 状态的健康效用值。效用值进行半周期校正，其效用值见表1。

1.6 敏感性分析

利用单因素敏感性分析确定不同参数在一定范围内变化时对ICER 的影响程度，结果通过飓风图呈现。参数的变化范围根据已发表的数据或95%CI 确定。若无可用参考资料，则将基础值的±20%作为变化范围。贴现率的变化范围为0%～8%[19]。

采用二阶蒙特卡洛模拟的方法进行概率敏感性分析（probabilistic sensitivity analysis，PSA），共模拟万次迭代。假设成本服从Gamma 分布，效用和概率参数服从Beta 分布，贴现率服从Uniform 分布。通过成本-效用可接受曲线，展现各干预措施组在不同WTP 下具有经济性的可能性。参数敏感性范围及分布见表1。

2 结果

2.1 基础分析结果

基础分析结果显示，在预防CRC 的各干预措施中，成本最低的是监测随访组，仅为7 417.75 元（折1 073.48 美元）；而健康效用值最大的是小檗碱加监测随访组，为10.51QALYs。与无干预措施相比，小檗碱加监测随访组或小檗碱组在增加健康效用的前提下分别节省了34 606.04 元（折5 008.109 美元）和797.34 元（折115.391 美元），具有绝对的经济优势；与监测随访组相比，小檗碱组以更高成本获得更低的健康效用，处于绝对劣势；小檗碱加监测随访组对比监测随访组的ICER 为242 422.84 元（折35 082.9 美元）/QALY，略高于WTP。基础分析结果见表2。

表2 基本分析结果

2.2 敏感性分析结果

单因素敏感性分析的结果见图2。它表明基本分析结果对小檗碱成本和CRC 诊疗成本等参数的变化高度敏感。但无论小檗碱成本和CRC 治疗成本如何变化，小檗碱组对比无干预组，小檗碱组对比监测随访组，小檗碱加监测随访组对比无干预措施组的基本分析结果稳定。当小檗碱的成本降至基线的90%时，小檗碱加监测随访组，对比监测随访组的ICER 值将降至208 617.0 元（折30 190.6 美元）/QALY，低于WTP。而贴现率、便秘治疗成本及CRC效用等其他参数则对基线分析结果的影响较小。

图2 单因素敏感性分析的飓风图

概率性敏感性分析结果见图3。在WTP 为212 676 元（折30778 美元）的水平下，监测随访组具有经济性的概率最大，为50%～60%；其次最可能具经济性的是小檗碱加监测随访组，概率为40%～50%。当WTP提高至345500 元（折50000 美元）/QALY 时，小檗碱加监测随访组对比监测随访组具有经济性。对比无干预措施组，无论WTP 如何变化，小檗碱组始终更具经济性；当WTP＞345 500 元（折50 000 美元）/QALY，小檗碱具有经济性的概率高达80%～90%。

图3 概率敏感性分析的成本-效用可接受曲线

3 讨论与结论

基于NCT02226185 试验的临床结果，本研究进行小檗碱的药物经济学评价，评估小檗碱对有无腺瘤监测随访的结直肠癌的化学预防效果和经济性。基础分析表明，对于以前进行过息肉切除术的患者，监测随访的成本最低，而小檗碱加监测随访则更加具有经济性。根据基本情况分析和敏感性分析的结果，在无法进行肿瘤监测随访的医疗环境中，使用小檗碱进行化学预防比不进行化学预防更具成本效益。如果条件允许，将小檗碱服用与监测随访结合起来是最经济的。因此，本研究认为，无论是否在监测随访环境中，对于以前接受过息肉切除术的患者而言，服用小檗碱进行化学预防相比于无化学预防措施可能更具成本效益。

已发表的结直肠癌化学预防相关的经济性评价研究，通过对比化学预防药物（例如阿司匹林和其他非甾体抗炎药，钙和叶酸）之间，或比较化学预防药物和肿瘤筛查之间的成本和效益，发现钙补充剂对于接受过息肉切除术的患者在预防CRC 方面具有成本效果，低剂量阿司匹林结合肠镜或钙补充剂结合肠镜的成本虽然有所提高，但在预防CRC 方面具有较好的效果[4，15-17]。由于缺乏小檗碱预防CRC的实验数据，尚未有研究小檗碱预防CRC 的药物经济学相关评价文献发表。

本研究基于NCT02226185 试验数据进行小檗碱的成本-效用评价，为中国人群应用小檗碱进行结直肠癌化学预防提供了经济学评价证据。但因NCT02226185 试验仅对比小檗碱与安慰剂的临床效果，暂无头对头比较数据开展小檗碱与其他化学预防药物的成本效益，建议开展小檗碱与其他化学预防药物的随机对照试验，为小檗碱的应用提供更多的数据支持。

本研究也存在一定的局限性。一是监测随访的假设，未考虑结直肠镜检查和息肉切除术对CRA 检出和切除的成功率；二是仅区分了进展性和非进展性CRA，未根据Dukes 分期或TNM 分期系统对CRC 进行分期，也未将结直肠癌分为早期和晚期。这些局限性可能会对经济评估结果产生一定的影响。