基于Beers 标准（2019）及抗栓指南评价住院老年患者直接口服抗凝药潜在不适当用药*

王 芹，武 雪，周 强，黄晓晖，魏 萌**

1 中国人民解放军东部战区总医院 临床药学科，南京 210002；2 中国人民解放军96604 部队医院 药剂科，兰州 730030；3 南京医科大学 药学院，南京 210029

老年人群由于机体的变化常处于高凝状态，易罹患血栓相关性疾病，需使用抗凝药物。但多病共存、多重用药又会导致药物的体内代谢发生显著改变，因此他们也是抗凝出血的高危人群，故制定老年患者的抗凝方案需十分谨慎[1]。直接口服抗凝药（DOACs）因固定剂量服药、无需常规监测，已成为老年患者抗凝治疗的优选，但其合理性仍需甄别[2]。

临床常用潜在不适当用药（PIM）评估老年人用药情况，以减少药物不良事件，其中Beers 标准开发最早、应用最广泛，旨在改善老年人用药选择，减少PIM 发生[3]。本研究结合最新的Beers 标准及抗栓指南对住院老年患者使用DOACs 的PIM 情况进行分析，为指导其合理使用抗凝药物提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

采用系统随机抽样法，回顾性地调研华东地区某三级甲等医院2019 年1 月1 日～2020 年12 月31 日、年龄≥65 周岁、同时服用DOACs 的住院患者共2421 例，包含3 种临床常用口服抗凝药（达比加群酯胶囊、利伐沙班片、阿哌沙班片）。排除标准：住院时间≤3 d 或≥30 d；死亡病例。因同种疾病入院次数≥2 次的患者仅选用首次住院者。

通过调阅电子病历，详细记录每位患者的姓名、性别、年龄、身高、体重、临床诊断、肝肾功能、抗凝指征、抗凝药物使用情况（用法用量及抗凝疗程）、联合用药等信息。体重指数（BMI）由以下公式计算：BMI=体重（kg）/身高（m）2；采用Cockcroft-Grault 公式计算患者的内生肌酐清除率（CrCl）：

CrCl（mL·min-1）=[（140-年龄）×体重]/[72×血肌酐（mg·dL-1）]×（0.85 女性）

1.2 评价方法及标准

以Beers 标准（2019 版）为基础评价依据，结合药品说明书及血栓相关性疾病治疗和预防指南[3-17]，整理出适合住院老年患者抗凝治疗/预防的PIM 评价标准，并对所涉及病历逐一点评。见表1。

表1 住院老年患者服用DOACs 抗凝的PIM 评价标准

1.3 统计学方法

使用Excel 软件对患者基本信息及点评结果进行统计分析，计量资料以均数±标准差（）表示，计数资料以构成比（%）表示。

2 结果

2.1 基线资料

共收集2421 例患者，男性1269 例（占52.4%），女性1152 例（占47.5%）：年龄范围65～105 岁，平均（72.9±6.4）岁，平均肌酐清除率（66.9±30.4）mL·min-1，平均联合用药（5.98±1.96）种。其中，178 例服用阿哌沙班片，占7.4%；517 例服用达比加群酯胶囊，占21.4%；1726 例服用利伐沙班片，占71.3%。见表2。

表2 DOACs 抗凝的住院老年患者基线资料

2.2 PIM 发生情况

共1346 例患者发生DOACs 抗凝相关PIM，发生率为55.6%。其中，涉及利伐沙班片的PIM 最多，共计1126 例次（占65.2%）；涉及阿哌沙班片的PIM发生率最高，共计162 例次（占91.0%）；涉及达比加群酯胶囊的PIM 共计426 例次（占比82.4%）。

2.2.1 抗凝指征相关PIM 发生情况在2421 例服用DOACs 中，合并12 种抗凝适应症，应用最多的为利伐沙班片，达比加群酯胶囊次之，阿派沙班片仅用于骨科术后静脉血栓形成（VTE）的预防。见图1。

图1 DOACs 在住院老年患者不同抗凝指征分布情况

有259 例（占10.7%）患者存在适应症超说明书用药，但尚无充足的证据支持此类用法的安全性和有效性，属于抗凝指征相关PIM；其中，涉及利伐沙班片的超适应用药246 例（占10.2%），涉及达比加群酯胶囊的超适应症用药13 例（占0.5%）；阿哌沙班片的使用均在说明书推荐范围之内。

2.2.2 抗凝剂量相关PIM 发生情况对适应症符合说明书的2162 例患者的抗凝剂量进行分析，共有698 例（占28.8%）发生了DOACs 剂量相关PIM，主要表现为剂量不足（667 例，占27.6%）及未按肾功能指标调整剂量（29 例，占1.2%）。其中与房颤抗凝剂量相关的PIM 有457 例（占18.9%），与VTE 抗凝剂量相关的PIM 有241 例（占9.7%）；有226 例（占9.3%）在日剂量相同下擅自更改了给药频次。见表3。

表3 DOACs 在住院老年患者抗凝剂量相关PIM 情况

2.2.3 药物相互作用相关PIM 发生情况共发生1315 例次（占54.3%）药物相互作用相关PIM，其中禁忌PIM 有25 例次（占1.0%），严重PIM 有1283例次（占53.0%），中度PIM 有178 例次（占7.4%），轻度PIM 有288 例次（占11.9%）。药物相互作用相关PIM 利伐沙班片最常见，有906 例次（占52.5%）；其次为达比加群酯胶囊，有412 例次（占79.7%）；阿哌沙班片药物相互作用相关PIM 发生率最高，有162 例次（占91.0%），均与骨科术后联用非甾体抗炎药相关。见表4。

表4 与DOACs 存在相互作用的潜在不适当药物[5]

3 讨论

直接口服抗凝剂因无需常规监测而备受老年患者青睐，但随着真实世界数据的积累发现，DOACs 可增加长期抗凝老年患者消化道大出血的风险，且随年龄增长和肾功能恶化呈明显上升趋势。因此，2019 版Beers 标准建议：给予老年患者处方DOACs 时应严格适应症，并以肾功能及药物相互作用情况调整DOACs 剂量[3]。

3.1 抗凝指征相关PIM

本调研显示，抗凝指征相关PIM 均表现为DOACs 的超适应症用药，包括用于肾病综合征VTE预防、多发性骨髓瘤VTE 预防，以及房颤合并心脏瓣膜置换者血栓预防。

3.1.1 DOACs 与老年肾病综合征抗凝合并低蛋白的老年肾病综合征患者，是罹患VTE 的高危人群，虽已有小样本研究表明，DOACs 用于肾病综合征患者VTE 预防的安全性和有效性不逊于传统抗凝方案[18]。但由于DOACs 多为高蛋白结合率药物，体内代谢需CYP3A4 和P-gp 介导并经肾脏排泄，而低蛋白血症、肾功能不全及联用免疫抑制剂（多为CYP3A4 和P-gp 抑制剂）又恰是肾病综合征患者的病理生理特点。因此《KDIGO 指南》不推荐DOACs 普遍用于肾病综合征的VTE 预防，也无用法用量的推荐[17]，对于多病共存、多重用药的老年患者更应避免。

3.1.2 DOACs 与老年多发性骨髓瘤抗凝多发性骨髓瘤在老年人群中高发，疾病自身特点及后续治疗都会增加患者VTE 风险，指南推荐的抗栓药物仅有低分子肝素和阿司匹林[10]。但近期的研究结果为DOACs 用于该病的血栓预防提供了信心，针对接受免疫调节治疗的老年多发性骨髓瘤患者，2 期临床表明，低剂量阿哌沙班（2.5 mg bid）安全有效，且被后续医案所证实[19]。本研究纳入的老年多发性骨髓瘤患者多采用利伐沙班抗凝，而现有的证据尚不支持此药对于该类患者安全有效，同时在增加老年患者严重出血方面利伐沙班显著高于阿哌沙班[3]，因此可以尝试将低剂量阿哌沙班用于老年多发性骨髓瘤患者的VTE 预防，而非利伐沙班。

3.1.3 DOACs 与老年换瓣合并房颤抗凝目前DOACs 已成为老年非瓣膜房颤患者抗凝的首选，但对于合并心脏瓣膜置换的房颤患者仍存争议[5]。虽然小样本研究表明，利伐沙班（15 mg bid）治疗剂量对于合并机械瓣膜的房颤患者其安全、有效性可与华法林媲美；但由于证据尚不充分，因此DOACs 对于该类患者仍是禁忌[5]。另外，对于合并生物瓣膜的房颤患者，已有多项研究证实，术后＞3 月启动DOACs 治疗可成为他们抗凝的有效选择[5]。本研究纳入的老年房颤患者，均在生物瓣膜置换术后就立即启动了DOACs 抗凝，而针对这一时期的循证证据尚不充分，因此华法林目前仍是合并机械瓣膜及生物瓣置换术后＜3 月老年房颤患者抗凝的唯一选择。

3.2 抗凝剂量相关PIM

本调研显示DOACs 剂量相关的PIM，以给药剂量不足为主要表现（占27.6%），发生率高于全球平均水平（占20%），但与亚洲地区相似（占32%）。这可能是由于调研对象均为≥65 岁老年患者，医生因过度担心出血风险、开具处方常以低剂量DOACs[20]为多。现有证据表明，降低剂量并未减少大出血事件的发生，反而增加了患者因血栓栓塞再入院和全因死亡的发生率；即便在出血风险较高的亚洲老年患者中也观察到了同样的现象[21]。另外，也正因为医生普遍存在对出血风险的担忧，所以本研究中很少发生用药剂量过大的情况，且大部分肾功能不全患者进行了DOACs减量。

本调研中有部分患者（占9.3%）将说明书推荐每日单次（qd）给药总剂量分成一日2 次（bid）服用，这可能是出于对单次剂量过大、导致药物峰浓度陡升会增加出血风险的担忧，并且认为一日多次的给药方式能更好地维持血药浓度平稳。这虽然未被推荐，但证实同样能为服用DOACs 的患者提供安全、有效的抗凝[22]治疗。已有研究表明，对于半衰期在4～11 h 的药物（如DOACs），qd 方式漏服1 次对血药浓度造成的影响约等于bid 方式连续漏服2～3 次，但后者发生概率显然较前者低得多[23]。因此，对于联合用药多、容易漏服的老年患者，在不影响疗效和安全性的前提下，将一日总剂量分多次服用不失为保持药物浓度相对稳定、减少不良反应发生的权宜之策。

3.3 药物相互作用相关PIM

首先，DOACs 均为P-糖蛋白的底物，Xa 因子抑制剂还不同程度经CYP3A4 酶代谢，因此联用药物中CYP3A4 酶及P-gp 抑制/诱导剂可从药动学的角度对DOACs 产生影响[24]。其中，三唑类抗真菌药和免疫抑制剂是中、强效CYP3A4/P-gp 抑制剂，可显著增加DOACs 的体内暴露，联用是禁忌[5]。本研究中共发生禁忌联用25 例次（占1.0%），显著增加了老年患者抗凝中的出血发生率。而老年房颤患者在服用DOACs 预防血栓的同时，还常需进行抗心律失常治疗，胺碘酮、维拉帕米及地尔硫艹卓等抗心律失常药会一定程度的升高DOACs 的血药浓度，增加抗凝出血风险，联用时应密切监护[5，24]。另外，老年患者常用的质子泵抑制剂也可降低达比加群的血药浓度，进而增加血栓发生的风险，联用时需权衡利弊[25]。

其次，本调研对象为≥65 岁老年人，易罹患冠心病、脑卒中、恶性肿瘤及骨折等疾病，常联用抗血小板药及非甾体抗炎药镇痛，此种联用会从药效学角度对DOACs 产生影响[24]。有研究表明，抗血小板药/非甾体抗炎药与达比加群酯或利伐沙班联用，可显著增加消化道大出血的风险[26]；而与阿哌沙班联用仅观察到凝血检验指标的改变，未见临床大出血事件的增加[27]。因此，在临床实际工作中，如确需联用上述药物可选择相对安全的阿哌沙班，但仍需谨慎。另外，肠外抗凝剂（如低分子肝素、阿加曲班）与DOACs桥接联用，也会显著增加抗凝出血的风险。

综上所述，本研究以住院老年患者为研究对象，首次使用Beers 评价标准、结合药品说明书及相关指南对DOACs 抗凝的合理性进行评价，发现半数患者发生了DOACs 相关PIM，涉及用药指征、药物剂量、联合用药等，态势不容乐观。本研究提示，老年患者特殊的病理生理特点改变了DOACs 体内的药动学和药效学过程，使得抗凝PIM 风险明显增加，应制定个体化抗凝方案，减少其不良反应的发生。