老年2型糖尿病患者血清Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D水平及其与下肢血管病变的相关性

赵瑛 李翠燕 谷巍 耿建林 (衡水市人民医院 内分泌科，河北 衡水 053000；检验科)

下肢血管病变(LEAD)是糖尿病患者较为常见的并发症之一，发病率较高，也是2型糖尿病(T2DM)致残的主要原因，而且LEAD还与心脑血管疾病存在一定联系〔1〕。LEAD的主要病理改变为动脉粥样硬化，可导致患者出现间歇性跛行甚至截肢，严重影响患者生活质量〔2〕。同时，由于老年患者身体功能多处于衰退状态，合并LEAD后病情更难控制，而且LEAD发病早期缺乏特异性临床病症，确诊时往往已错过最佳治疗时机〔3〕。因此，早期发现老年T2DM患者LEAD对于早期治疗、改善预后有重要的临床意义。研究发现，网膜素(Omentin)-1、血管生成素样蛋白(ANGPTL)4、25-羟维生素D〔25(OH)D〕与糖脂代谢密切相关，可能介导血管内皮细胞功能、炎症反应、氧化应激等参与动脉粥样硬化过程〔4～6〕。但目前关于Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D与老年T2DM患者LEAD的报道多为描述性研究，本研究探讨老年T2DM患者血清Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D水平与LEAD及严重程度的相关性，并分析上述指标对于T2DM患者LEAD的筛查能力，旨在为老年T2DM患者LEAD的早期诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年10月至2019年11月衡水市人民医院内分泌科就诊的T2DM老年患者132例，其中男76例，女56例；年龄60～76岁，平均年龄(68.34±5.37)岁。纳入标准：①患者符合《中国2型糖尿病防治指南》〔7〕中T2DM的诊断标准；②年龄≥60岁；③自愿参与，并签署知情同意书。排除标准：①1型糖尿病或特殊类型糖尿病患者；②合并严重心、肝、肾等器官功能不全；③伴有急慢性感染、自身免疫性疾病、血液系统疾病；④合并恶性肿瘤；⑤半年内接受骨质疏松治疗或服用钙剂、维生素D等影响骨代谢药物；⑥镇静、助眠等精神、神经类药物依赖者；⑦合并甲状腺功能异常等其他内分泌系统疾病；⑧既往下肢手术或入组前接受LEAD相关治疗者；⑨其他影响本研究结果的疾病。募集同期体检健康者55例为对照组，其中男26例，女29例；年龄62～78岁，平均年龄(69.82±5.11)岁。两组基线资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已通过医院伦理委员会审批。

1.2LEAD检测 患者入院后经彩色多普勒超声(德国Siemens)检测，患者取平卧、侧卧或俯卧位，探头频率设置为7.5～11.0 MHz，探查双侧股总动脉、股深动脉、股浅动脉、胫后动脉及足背动脉等，测量血管内镜、内壁厚度、斑块情况(大小和数目)等参数，参照2015年美国心脏病学会/美国心脏病协会颁布的外周动脉疾病诊疗指南〔8〕进行LEAD诊断，将T2DM患者分为病变组和无病变组。参照泛大西洋学会联盟制定的LEAD分级标准〔9〕，将病变组分为A级、B级和C级。

1.3检测方法 患者夜间禁食后，采集空腹肘部静脉血5 ml，室温下静置1 h，3 000 r/min离心10 min，分离上层血清，置于-80℃保存待测。采用全自动生化分析仪(日本OLYMPUS)检测总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)及白蛋白(ALB)水平，高压液相色谱法检测糖化血红蛋白(HbA1c)，化学发光法检测空腹血糖(FPG)、25(OH)D，酶联免疫吸附试验检测Omentin-1、ANGPTL4、白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α、C反应蛋白(CRP)。

1.4统计学方法 采取SPSS18.0软件，服从正态分布的计量资料多组均数采用单因素方差分析，两两比较采用t检验；计数资料采用χ2检验；Pearson相关系数描述各指标间的相关性；T2DM老年患者发生LEAD的影响因素分析采用Logistic回归模型；采用受试者工作特征(ROC)曲线描述血清Omentin-1、ANGPTL4及25(OH)D水平对于T2DM合并LEAD患者的筛查能力，以曲线下面积(AUC)评价其筛查价值。

2 结 果

2.1各组一般资料和生化指标的比较 3组年龄、性别构成、HDL-C差异无统计学意义(P>0.05)。病变组与无病变组病程、体重指数、FPG差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较，病变组、无病变组体重指数、TC、TG、LDL-C、BUN、HbA1c、FPG、IL-6、TNF-α及CRP水平显著升高，ALB、Omentin-1、ANGPTL4及25(OH)D水平显著降低(P<0.05)；与无病变组比较，病变组TC、TG、LDL-C、BUN、HbA1c、IL-6、TNF-α及CRP水平显著升高，ALB、Omentin-1、ANGPTL4及25(OH)D水平显著降低(P<0.05)。此外，病变组Cr水平显著高于无病变组(P<0.05)，但无病变组与对照组Cr水平差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 各组一般资料和生化指标的比较

2.2老年T2DM患者发生LEAD的影响因素 以老年T2DM患者是否发生LEAD为因变量，年龄、性别、病程、体重指数、TC、TG、LDL-C、Cr、BUN、HbA1c、FPG、IL-6、TNF-α、CRP、Omentin-1、ANGPTL4及25(OH)D为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示HbA1c、ANGPTL4及25(OH)D是老年T2DM患者发生LEAD的影响因素(P<0.05)，见表2。

表2 老年T2DM患者发生LEAD的影响因素

2.3Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D与其他因素的相关性 Pearson相关性分析显示，T2DM患者Omentin-1分别与体重指数、TG、LDL-C、HbA1c、FPG及CRP呈负相关(r=-0.298、-0.424、-0.392、-0.342、-0.317、-0.358，均P<0.05)，与ANGPTL4呈正相关(r=0.527，P<0.001)；ANGPTL4分别与体重指数、LDL-C、HbA1c、FPG、IL-6、TNF-α及CRP呈负相关(r=-0.325、-0.375、-0.296、-0.267、-0.463、-0.419、-0.430，P<0.05)，与25(OH)D呈正相关(r=0.361，P<0.001)；25(OH)D分别与TG、HbA1c、IL-6及TNF-α呈负相关(r=-0.406、-0.437、-0.395、-0.367，P<0.05)。

2.4ROC曲线分析血清Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D对T2DM合并LEAD的筛查能力 如图1，对照组vs无病变组，Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D及联合检测的AUC分别为0.625(95%CI：0.527～0.723)、0.729(95%CI：0.640～0.819)、0.598(95%CI：0.500～0.696)、0.766(95%CI：0.681～0.851)；对照组vs病变组，Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D及联合检测的AUC分别为0.703(95%CI：0.606～0.801)、0.779(95%CI：0.690～0.868)、0.753(95%CI：0.660～0.846)、0.867(95%CI：0.799～0.935)；无病变组vs病变组，Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D及联合检测的AUC分别为0.608(95%CI：0.508～0.708)、0.611(95%CI：0.510～0.712)、0.673(95%CI：0.578～0.768)、0.719(95%CI：0.627～0.812)。

2.5不同LEAD分级患者血清Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D水平的比较 B级和C级患者血清Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D水平显著低于A级，且C级Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D水平显著低于B级(P<0.05)，见表3。

图1 ROC曲线分析血清Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D对T2DM合并LEAD的筛查能力

表3 不同LEAD分级患者血清Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D水平的比较

3 讨 论

目前，LEAD发病机制尚无统一定论，且老年T2DM患者LEAD的治疗也缺乏有效方法，因此，提高LEAD筛查能力，早期对高危人群开展针对性干预意义重大。相关病理生理学认为，动脉粥样硬化是LEAD的主要病理变化，糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、炎症反应及氧化应激等参与动脉粥样硬化的发生发展〔10〕。

Omentin-1是网膜组织血管间质细胞的分泌蛋白，可增加胰岛素受体信号，促进葡萄糖的转运，具有增加胰岛素敏感性、改善糖脂代谢、抗炎、抗动脉粥样硬化等多种生物学功能。Nurten等〔11〕研究显示，小儿1型糖尿病患者血清Omentin-1变化可提示脂肪组织分泌失调，阻碍胰岛素治疗。Rathwa等〔12〕采集250例T2DM患者和250例对照者静脉血，发现血清Omentin-1水平降低可能增加T2DM易感性。Biscetti等〔13〕通过横断面研究，发现T2DM合并LEAD患者Omentin-1水平降低，其水平还与疾病严重程度相关。ANGPTL4也是一种脂肪因子，属于血管生成素样蛋白家族，可结合血液中HDL，调控机体糖脂代谢，降低动脉粥样硬化风险。Gruppen等〔14〕测定41例T2DM患者和36例非糖尿病患者血浆ANGPTL4、脂质体-囊泡高密度脂蛋白系统(PLTP)活性和超敏CRP水平，发现ANGPTL4与PLTP活性密切相关，两者间存在协同作用介导炎症反应影响T2DM患者体内脂肪代谢。胡丹丹等〔15〕研究结果显示，血清ANGPTL4水平与T2DM患者下肢血管病变相关，是T2DM患者下肢血管病变的早期预测指标。25(OH)D可调控胰岛素的合成与分泌，体内25(OH)D缺乏可引起葡萄糖耐量减退，促进T2DM的发生发展。Li等〔16〕分析T2DM患者25(OH)D水平与LEAD患病率的关系，结果显示，年龄<65岁的T2DM患者中，低25(OH)D水平将增加LEAD的患病风险，可能是LEAD的危险因素。

本研究结果提示老年T2DM合并LEAD患者存在明显的糖脂代谢紊乱，血糖和血脂的异常升高将损伤血管内皮细胞，产生微血管病变。本文相关性分析提示Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D间存在某些协作机制，共同参与LEAD调控。Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D与老年T2DM患者LEAD严重程度有关，与既往研究结果基本相符〔17～19〕。另外，ROC曲线分析发现，Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D联合检测对于合并LEAD的老年T2DM患者具有一定的筛查能力，临床可通过检测Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D水平，早期筛查LEAD患者。

综上，老年T2DM患者合并LEAD的发生发展与血清Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D水平的降低密切相关，可作为老年T2DM合并LEAD潜在的筛查指标。但Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D参与血管病变的具体机制仍有待深入分析，这将有利于糖尿病血管病变并发症的早期防治。