再生人类器官或将实现 美国初创开发细胞疗法可体内培养异位肝脏

据统计，国内每年新发肝癌患者达30万人，约占全球新发肝癌患者数量的一半，而进行肝脏移植是肝癌以及终末期肝病患者目前最佳的治疗手段。这也就意味着每年有超30万患者出现在肝脏移植等待的名单中，然而每年仅有1万多人能获得器官移植的机会。

其实，不只是肝脏，其他多种人体器官移植的供需缺口也越来越大，医学界一直在探索新的器官移植解决方案。

近日，一家名为LyGenesis的生物技术公司宣布开发出了一种新型同种异体细胞疗法，可以在人体的淋巴结上进行器官培养，培养成功的“微型器官”能够在体内发挥相应的器官功能。

LyGenesis公司

该公司宣称，这一疗法已经在小鼠、猪和狗等动物上试验成功，接下来，他们计划将该疗法应用于人体，目前已有一名来自美国马萨诸塞州波士顿肝病患者即将接受这种疗法。

“虽然听上去有点不可思议，但事实确实如此。在我们开发的这种细胞疗法中，这些淋巴结就像是一个个小型孵化器，可以在活体动物体内培养第二个新的异位器官。”这项研究的主导者、LyGenesis公司联合创始人兼首席科学官艾里克博士表示。

从法国路易斯·巴斯德大学药剂学专业本科毕业后，艾里克继续攻读了本校药剂学博士学位，1989年，他又在瑞士巴塞尔大学获得微生物学博士学位。随后，他进入斯坦福大学医学院从事博士后研究工作，研究方向是发育生物学和病理学。

艾里克博士是一位资深的生物学家，在生物技术领域拥有超30年的研究和工作经验。他曾在诺华制药从事过博士后研究工作，之后他加入了StemCells公司并担任肝脏干细胞项目研发主管。

现在，艾里克是匹兹堡大学病理学系的副教授，并在匹兹堡的临床和转化研究所担任研究员职务，此外他还是McGowan研究所癌症干细胞中心的主任。艾里克实验室的研究主要围绕干细胞生物学和针对包括癌症在内的多种疾病的细胞疗法，以及器官再生和组织生物工程。

LyGenesis公司联合创始人兼首席科学官艾里克博士

截至目前，艾里克博士已经在Nature Biotechnology、Cell Reports、Cell Transplantation、Stem Cell Research & Therapy、The American Journal of Pathology等期刊发表60多篇研究论文，文章共被引用超过1.1万次，并拥有已授权和正在申请的多项专利。

研究:淋巴结可促进器官细胞增殖

关于这项研究的起源，要追溯到十年前。

早在2012年，艾里克团队首次产生了把来自健康肝脏的细胞注入小鼠患病肝脏来治疗肝病的想法，最终试验以失败告终，随后他们又将肝脏细胞注入到小鼠脾脏中并发现，肝脏细胞可以从脾脏迁移到肝脏。

接下来，为了确定这些细胞是否可以从其他器官进行迁移，他们又在小鼠的不同器官中注入了肝脏细胞，结果只有少数小鼠存活。通过对这些存活小鼠进行解剖发现，小鼠的淋巴结上生长出一个微型肝脏。

“淋巴结不仅可以为免疫细胞和转移性肿瘤细胞提供适宜的生长环境，也有利于促进健康器官细胞和组织的存活、增殖。注入到小鼠淋巴结中的肝脏细胞不但可以生存，而且还能够生长成为一个微型肝脏并发挥部分肝脏功能。”艾里克指出。在过去的10年间，他和团队已经成功地在小鼠、猪和狗的淋巴结上培养出了微型肝脏。与此同时，他们也探索使用动物淋巴结培养胸腺、胰腺、肾脏等其他器官。

在基于猪的动物试验中，他们先通过手术把6头猪的血液供应从肝脏转移导致肝脏坏死，然后再将健康的肝脏细胞注入到猪的淋巴结，剂量范围从在3个淋巴结注入约3.6亿个细胞，到在18个淋巴结注入约18亿个细胞。数月后，6头猪都从肝脏损伤中逐渐恢复，结果显示所有猪的肝功能均得到改善。他们对这些猪进行解剖时发现，淋巴结上已经生长出健康的微型肝脏。

在猪淋巴结上生长的微型肝脏与正常肝脏具有类似组织特征

注入到猪淋巴结中的肝脏细胞生成了微型肝脏，其与自然生长的肝脏有着类似的组织特征，并表现出生产胆酸的能力，起到恢复动物肝脏功能的作用。“随着时间的推移，淋巴结最终将会消失，剩下一个高度血管化的微型肝脏，它通过帮助过滤动物的血液供应来维持肝脏功能，而这，正是我们现在试图在人身上所要做的事情，即在人体内长出另外的一个微型肝脏来替代原有的病变肝脏。”艾里克介绍说。

虽然动物试验已经证实可行，但要在人体上试验仍然存在一些挑战，比如，如何控制肝脏不会无限制生长。对此艾里克表示，动物体内都有一个“调节器”，它可以在某个节点发挥功能让肝脏停止生长，这就是为什么健康肝脏在再生时不会过度生长的机制，与之类似的，微型肝脏也不会无限制地过度生长。

据介绍，他们在对患有肝病小鼠的试验研究表明，大多数注入淋巴结的肝脏细胞会留在原位，少量肝脏细胞会迁移到肝脏，这些迁移的细胞可以帮助剩余肝脏组织进行再生和愈合，与此同时，淋巴结上新生的微型肝脏会逐渐缩小，从而使肝脏组织的总量保持平衡。

之所以选择淋巴结作为“生物孵化器”，是因为动物体内的淋巴结遍布全身，在维持机体免疫方面发挥着重要功能，并且淋巴结也有良好的血液供应，可以帮助新的器官组织快速生长，比如，位于肝脏附近的淋巴结，由于其距离肝脏较近，因此可以接收到由患病肝脏释放的化学信号来刺激肝脏组织再生，有助于邻近淋巴结中新生肝脏组织的生长。

“利用淋巴结作为生物孵化器来培养器官还可以有效对抗感染，而这是许多其他细胞疗法在临床应用所面临的一大障碍。”艾里克指出。

临床:计划招募患者开展人体试验

现阶段，艾里克团队即将开展人体试验，计划招募12名不符合肝脏移植条件的终末期肝病成人患者。这12名患者将被分为三组，低剂量组、中剂量组、高剂量组。

低剂量组的第1名患者将注入1毫升剂量（包含约5000万个肝脏细胞），第2名患者将在7天后注射同样剂量，以此类推，直到4名患者都注射完成最低剂量。这样做的目的，是为了研究人员有足够的时间来检测和验证是否存在潜在风险。

中剂量组的4名患者也采用间隔7天的方式分别在3个淋巴结中注入总共约1.5亿个肝脏细胞；高剂量组的4名患者则分别在5个淋巴结中注入总共约2.5亿个肝脏细胞。

如果一切顺利，试验结束后，低剂量组的4名患者体内除了他们原有肝脏之外，还会生长出额外的1个微型肝脏；中剂量组患者体内将拥有3个微型肝脏，而高剂量组患者则拥有5个微型肝脏。

“与针对猪的动物试验研究中注入的细胞数量相比，针对人体试验所注入的细胞数量较少，所以，这可能需要几个月的时间才能看到效果改善。但我们相信，随着时间的推移，即使是少量的肝脏细胞也可以帮助治疗肝脏疾病。”艾里克表示。

由于注入的是异体肝脏细胞，因此，12名试验者在治疗过程中还需要使用免疫抑制剂来阻止免疫系统排斥新生微型肝脏，类似于进行器官移植手术后一样。与此同时，艾里克团队还将会在未来一年内密切追踪这12名试验者，评估他们血液样本中肝脏功能恢复情况，以及认知和生活质量等多方面的潜在改善情况，他们计划在不到两年的时间内完成这项人体试验。

相较于传统肝脏移植所面临的器官短缺和手术风险，艾里克团队的这种疗法侵入性小，安全性高，而且易于操作，他们借助超声波引导，通过内窥镜把健康肝脏细胞输送到目标淋巴结，只需一个微创手术即可完成。

值得一提的是，这些健康肝脏细胞均来自无法移植的供体肝脏，虽然肝脏器官无法进行移植使用，但这些肝脏细胞仍然可以通过该疗法来挽救终末期肝病患者。

研究人员手持注射器注入细胞

“其实，这种细胞疗法只需要一个健康肝脏细胞就足够了，随着时间的推移，那个细胞就会膨胀、生长和繁殖，最终在淋巴结中长成第二个肝脏——微型肝脏。”艾里克说道。“理论上来讲，从一个捐赠器官中提取的细胞最多能为约75名需要器官移植的患者提供治疗，如果接下来的人体试验成功，那么这种细胞疗法将会比所谓的3D打印器官更快实现，而且治疗效果也会更好。”

“目前，我们已经能够在很多动物淋巴结上培养出新的肝脏、肾脏和胸腺等器官，也可以通过注入胰腺β细胞来调节患有糖尿病动物的血糖水平，还可用于将类器官植入人体。”艾里克表示。如果这项基于肝脏的人体试验成功，他和团队下一步计划试验其他的器官细胞来培养相应的器官。

转化:创办公司加速技术落地

就现阶段而言，自愿器官捐献是器官移植使用的唯一渠道，并且也是目前唯一的合法来源。有统计数据显示，2019年全球共有4万余位公民逝世后器官捐献，然而这仅能满足约10%的全球器官移植需求。

除了供体器官短缺，大部分终末期疾病患者已经不满足器官移植条件，因为他们无法承受器官移植手术所造成的各种创伤和潜在危险。在全球，每年都有太多的终末期疾病患者在等待合适的器官中死亡。

如今，艾里克开发的这种新型细胞疗法或将为需要进行器官移植的终末期患者带来了新的希望。

5年前，艾里克为了快速推动这项新疗法的发展与转化，他与外科医生保罗·方特斯（Paulo Fontes）和企业家迈克尔·赫福德（Michael Hufford）联合创立了LyGenesis，该公司总部位于美国宾夕法尼亚州匹兹堡，是一家专注于开发能够实现器官再生细胞疗法的生物技术公司。

截至目前，LyGenesis公司已经完成了共885 万美元的多轮融资，投资机构包括Juvenescence、Longevity Vision Fund等。

LyGenesis公司融资情况

LyGenesis开发的细胞疗法平台正是基于艾里克博士研发的技术。“我们的同种异体细胞疗法利用淋巴结作为生物孵化器来移植和增殖器官细胞，最终生长成异位微型器官，并在体内发挥相应器官功能。这种细胞疗法一旦人体试验成功，将颠覆目前器官移植所面临的一系列挑战，比如供体器官短缺、不具备移植条件等，挽救更多终末期患者的生命。”他说道。

与传统的器官移植不同，LyGenesis开发的技术并不是使用一个供体器官治疗一名患者，而是使一个供体器官的细胞来治疗数十名患者。

而且这种疗法无需进行大型手术，只需通过微创手术、借助门诊内窥镜与超声引导在淋巴结注入器官细胞，即可使细胞增殖并成长为功能正常的微型器官。与传统器官移植手术相比，这种细胞疗法显著降低了移植手术成本和风险。

LyGenesis历时数年开展了广泛的临床前试验，涉及小型动物和大型动物模型的多项研究，以此来优化细胞产品及植入部位和给药程序等。

LyGenesis公司在研管线

据了解，现阶段LyGenesis公司的先导管线是针对终末期肝脏疾病的细胞疗法，目前已经完成小型和大型动物试验，即将开展临床试验。其他四条管线分别针对胸腺疾病、终末期肾脏疾病、胰腺1型糖尿病、肝脏先天性代谢异常，分别处于小型动物试验和初期开发阶段。