血清氧化应激水平与血管性痴呆患者认知功能、神经损伤因子水平及预后的关系

杜双霞，张晓红，苑艳尊，张盼，崔铮铮，刘倩

1 保定市第二中心医院神经内科，河北涿州 072750；2 保定市第二中心医院老年病科；3 保定市第二中心医院放射科；4 保定市第二中心医院中医科

血管性痴呆(VD)是缺血性卒中等脑血管疾病引起的认知功能障碍综合征，症状表现为认知功能渐近性降低、记忆力、注意力及定向力减退，给患者身心健康及日常生活带来严重影响[1-2]。研究显示，VD是一种可防治的痴呆类型，早期给予合理有效干预，有助于抑制病情进展至不可逆的VD晚期阶段[3]。因此，早期准确评估患者的认知功能障碍程度及神经损伤情况，对指导临床开展针对性治疗、改善患者预后至关重要。新近研究指出，氧化应激可增加脑血管损伤，促进VD病情进展，在VD病理损伤中发挥重要作用[4]。目前较为常用的氧化应激指标包括超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、过氧化氢酶(CAT)、总抗氧化力(TAC)[5-6]，但各指标水平在VD病情及预后评估方面的研究较少。基于此，本研究分析了血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平与VD患者认知功能、神经损伤因子水平的关联性及预测预后不良的价值，旨在为临床治疗本病提供参考。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 经保定市第二中心医院医学伦理委员会批准，选取我院2017年2月—2020年8月收治的VD患者作为研究对象。纳入标准：①符合VD诊断标准[7]；②年龄<80岁；③无其他神经系统疾病；④给予盐酸多奈哌齐片或盐酸美金刚片等药物治疗；⑤患者及家属知晓本研究，已签署同意书；⑥临床资料完整。排除标准：①合并类风湿关节炎、结核病、心肺肝肾功能不全等其他可能影响本研究指标水平的疾病；②凝血功能障碍；③急慢性感染性疾病；④近3个月内有骨折史、手术史；⑤恶性肿瘤；⑥自身免疫性疾病。符合标准的80例VD患者中，男47例、女33例，年龄(62.86±4.51)岁，病程(2.50±0.62)年，神经功能缺损程度轻度25例、中度38例、重度17例。根据出院3个月后预后情况分为预后良好组(ADL评分>40分)62例与预后不良组(ADL评分≤40分[8])18例。预后不良组男10例、女8例，年龄(63.35±4.18)岁，病程(3.62±0.74)年，神经功能缺损程度轻度3例、中度8例、重度7例；预后良好组男37例、女25例，年龄(62.74±5.03)岁，病程(2.18±0.56)年，神经功能缺损程度轻度22例、中度30例、重度10例。两组年龄、性别差异无统计学意义，病程、神经功能缺损程度差异有统计学意义(P均<0.05)。

1.2 认知功能评估方法 入院当天采用简易精神状态检查量表(MMSE)评估认知功能，分值0～30分；27～30分为正常，<27分存在认知功能障碍，分值越低认知功能越差[9]。

1.3 血清氧化应激指标、神经损伤因子水平检测方法 患者均于入组24 h内采集空腹状态下静脉血6 mL，以转速3 500 r/min、半径5 cm，离心5 min，取血清置于-80 ℃冷藏室保存，由专业人员统一检测。采用酶联免疫吸附法测定血清脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(NGF)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)水平，试剂盒购自青岛捷世康生物科技有限公司；采用放射免疫法检测血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平，试剂盒购自北京方程生物科技有限公司。

2 结果

2.1 两组MMSE评分及血清神经损伤因子水平比较 与预后良好组比较，预后不良组MMSE评分及血清BDNF、NGF水平降低而GFAP水平升高(P均<0.05)。见表1。

表1 两组MSE评分及血清神经损伤因子水平比较

2.2 两组血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平比较 与预后良好组比较，预后不良组血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平均降低(P均<0.05)。见表2。

表2 两组血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平比较

2.3 血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平与VD患者MMSE评分、神经损伤因子水平的相关性 Pearson相关性分析显示，血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平与VD患者MMSE评分及血清BDNF、NGF呈正相关，与GFAP呈负相关(P均<0.05)。见表3。

2.4 血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平对VD患者预后的影响 多元线性回归分析，将病程、神经功能缺损程度、MMSE评分及血清BDNF、NGF、GFAP等其他因素控制后，血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平与VD患者预后显著相关(P均<0.05)。见表4。

表3 血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平与VD患者MMSE评分、神经损伤因子水平相关性

2.5 血清SOD、GSH-Px、CAT、TA水平C对VD患者预后的预测价值 ROC曲线分析结果显示，血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC单独及联合预测预后的曲线下面积(AUC)分别为0.728、0.849、0.725、0.804、0.875。见表5、图1。

3 讨论

VD是老年性痴呆的第二大病因，其发病率20%～25%，仅次于阿尔茨海默病。近年来VD发病率呈上升趋势，但发病机制仍未明确，也无特效治疗药物[10-11]。临床研究指出，VD是一种慢性、进行性智能障碍，早期防治对控制病情具有重要意义[12]。因此，VD病情相关指标一直是临床研究的热点。

表4 血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平对VD患者预后影响的多元线性回归分析结果

目前，血清生物学指标广泛应用于临床多种疾病的诊断、治疗及预后评估中，其具有检测便捷、疾病相关性高、可重复性强等优势，可为疾病的诊治提供重要参考信息。脑血管损伤与VD的发生发展密切相关，而氧化应激反应是引起并促进脑血管损伤的重要因素之一，其反应程度与脑血管损伤病情呈正相关[13]。动物实验发现，VD大鼠组织中存在高水平的氧化应激反应[14]。相关临床研究则表明，增强VD患者抗氧自由基能力有助于促进神经功能修复，提高VD治疗效果[15]。基于上述研究，本研究以VD患者预后为切入点，通过对比发现不同预后VD患者的血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平存在明显差异，预后不良患者的上述指标水平较低，进一步说明氧化应激反应参与VD病情发展。SOD、GSH-Px、CAT、TAC均为氧化反应相关标志物，其中SOD是机体内重要的抗氧化酶，具有高效清除机体内氧自由基的作用。研究显示，SOD在VD模型大鼠海马组织中的表达处于低水平状态，其水平降低发挥负向调节作用，促进VD病情进展[16]。GSH-Px属于自由基捕获酶的一种，其清除自由基及衍生物的能力很强，且在抑制脂质过氧化物生成方面具有较强作用，可抑制抗氧化损伤。国内外研究指出，血清SOD、GSH-Px水平降低提示机体抗氧化能力减弱，氧化应激反应程度增加[17-18]。而CAT是SOD的下游酶类物质，具有清除SOD催化氧离子所产生的有害氧自由基分子的作用；TAC是直接反映机体抗氧化生理功能的指标，二者水平下调均提示机体抗氧化能力降低[19]。

表5 血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平单独及联合对VD患者不良预后的预测价值

图1 血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平单独及联合预测VD患者不良预后的ROC曲线

本研究通过相关性分析发现，血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平与VD患者MMSE评分存在正相关关系。MMSE是评估VD患者认知功能障碍程度的常用工具，其分值越低提示认知功能越差。由此可见，早期检测VD患者血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平可在一定程度上反映患者认知功能障碍程度。本研究还发现，血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平与VD患者血清BDNF、NGF、GFAP也存在密切相关性。其中，BDNF是神经营养因子家族重要成员之一，在促进神经细胞分化、增殖方面具有良好作用，同时能抑制外源性、内源性损伤对神经元损害、促进突触再生及神经递质合成[20]。NGF也是一种神经营养因子，具有促进生长及神经元营养的双重生物学功能[21]。GFAP则是一种星形胶质细胞的标志蛋白，可特异性地反映星形胶质细胞的活化。星形胶质细胞对中枢神经细胞的生长、修复有重要作用，VD患者病情越严重，脑损伤区域星形胶质细胞的修复活性越强，GFAP的表达水平随之升高[22]。可见，血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平变化与VD患者神经损伤密切相关，从而参与病情进展。

本研究通过多元线性回归分析发现，血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平与VD患者预后显著相关。据此推测，各指标水平可用于VD的预后预测。本研究进一步通过ROC曲线分析，发现血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC预测VD预后的AUC均在0.7以上，具有一定预测效能；尤其是各指标联合预测的AUC为0.875，预测效能较高，证实了上述推测的正确性。

综上所述，VD患者血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平与认知功能障碍程度、神经损伤因子密切相关，早期检测各指标水平有助于判断患者病情，且在预测患者预后方面具有较高应用价值。但本研究为单中心研究，存在样本量较少的不足，研究结果仍需通过大样本研究进一步验证。