新型铜源复合纳米凝胶可对抗耐药菌感染性角膜炎

感染性角膜炎是世界性的常见致盲眼病。若发生耐药细菌感染，使用抗生素治疗也难以见效，病情后期除了致盲，还可能危及患者生命。

近日，由浙江大学转化医学研究院周民研究员课题组与浙江大学眼科医院院长姚克教授团队合作研发的近红外光激活的新型铜源复合纳米凝胶，治愈了一位13岁的耐药菌感染性角膜炎患者。

超级病菌耐药 治疗角膜炎亟须新手段

长期以来，抗生素一直被不规范、大面积使用甚至滥用。这导致了越来越多、越来越强的对抗生素产生耐药的细菌或真菌出现。目前，遏制细菌、真菌耐药性已成为医药卫生领域的研究热点和难点。针对耐药菌感染的角膜炎，临床中会使用万古霉素或那他霉素进行治疗，但效果有限。因此，人们迫切需要找到一种可快速治疗损伤后角膜耐药菌感染的药物。

“浙江大学眼科医院每年接收的细菌感染和耐药菌眼部感染的患者大概近千例。”姚克介绍，其中发生抗生素耐药的患者约占1/5，即使经过治疗，在这些患者中，也仅有约50%的患者视力可以达到0.3，约25%的患者视力低于0.1。

受临床上使用的普通纳米银相关药物及激光治疗的启发，近年来，该联合团队致力于攻克相关难点，在利用金银铜纳米离子治疗和修复耐药菌性角膜溃疡领域连续取得突破，研发出新一代纳米凝胶。

周民说，在角膜炎患者中，糖尿病患者由于生理代谢紊亂和功能失调，机体抵抗力减弱，其角膜病变主要表现为角膜上皮愈合延迟、水肿、溃疡等症状，导致角膜损伤更难以愈合，容易继发耐药菌感染，更能检验这款纳米凝胶的有效性。

2020年，该联合团队曾开展小鼠实验，建立糖尿病小鼠耐药菌感染性皮肤溃疡和角膜炎模型。在糖尿病小鼠耐药菌感染性角膜炎模型中，这款纳米凝胶可在25天内杀灭耐药菌并恢复角膜组织的透明性。病理切片发现纳米凝胶治疗后的角膜炎症细胞大量减少，角膜各层组织趋于完整。

“更重要的是，对小鼠的体内毒性检测发现纳米凝胶具有很高的生物安全性。”周民表示，经过周密准备，2021年11月，该成果的前期临床试验启动。他们优先遴选症状复杂、难治的患者，已先后招募10位患者参与临床试验。

激光短暂激活 金属离子快速协同灭菌

纳米凝胶中的不同成分，在治疗中各担任什么角色？这一纳米凝胶的基质成分主要为透明质酸，被普遍应用于外敷使用的药膏、化妆品和美容用品，可使纳米颗粒牢固地锁定在伤口位置，同时兼顾伤口的保湿和保护。

“纳米凝胶的核心部分，是团队研发的铜壳层包裹的中空金银纳米粒子。”周民解释道，它们是纳米凝胶通过光激活、快速杀灭耐药菌的关键组件，其主要是在耐药菌膜破坏、活性氧的产生等多个途径中发挥协同作用。

周民介绍，这款纳米凝胶涂抹到患者伤口，药物释放涉及两个过程：在治疗时，外部激光的短暂、温和的激发，使得纳米颗粒中的多种杀菌和促进愈合的有效成分，如金属离子、活性氧快速、大量释放，迅速对耐药菌的膜结构以及内在的微观蛋白质等层面进行破坏，同时加快修复角膜缺损；在治疗后，患者伤口处的纳米颗粒可缓慢地、低量地释放有效成分，以此来巩固疗效，同时阻止其他耐药菌再次感染伤口。

使用方法简化 多种制剂形式有望推广

目前，该联合团队准备逐步扩大临床试验研究规模，并继续改进技术。为适应产业化，联合团队准备从两个方面考虑优化。尝试在不改变原有杀菌成分条件下，通过设计合成调控，使这款纳米凝胶能够不通过额外的近红外激光激发即可以产生等同或者更优的杀菌效果。

“另一种设计思路是，尝试将纳米凝胶设计成可通过日常的智能设备的光源，例如智能手机的手电筒，或者现有的眼科治疗光源，来激发其杀菌作用。”周民说，这将减少产业化或者临床应用时患者和医院的额外负担。

针对这一纳米凝胶，目前联合团队在实验室优化合成流程的同时，已着手联合药企合作研发，有望形成批量化生产。

“除了凝胶制剂，我们希望开发出喷雾制剂、眼药水等其他制剂形式，以便未来患者在药店购买使用。”周民说，通过后续临床试验的进行，他期待这款纳米凝胶能够尽早获批使用，为广大患者降低治疗成本、提高治疗成功率。