基于肠道菌群探讨2型糖尿病之“浊毒”病机

万小露 叶倩桦 方馨薇 彭良岳 唐奇志

基金项目： 广东省中医药局科研项目(20201053)

作者单位： 510400 广州中医药大学附属广东中西医结合医院内分泌科[万小露(硕士研究生)、叶倩桦(硕士研究生)、方馨薇(硕士研究生)、彭良岳、唐奇志]

作者简介： 万小露 (1994- )，2019级在读硕士研究生。研究方向：中西医结合治疗内分泌科疾病。 E-mail:wanxiaolu33@foxmail.com

通信作者: 唐奇志(1970- )，硕士,主任医师，硕士生导师。研究方向:中西医结合治疗内分泌科疾病。 E-mail:nhzyytang@126.com

糖尿病是以血糖升高为主的慢性代谢性疾病，其发病率不断上升并趋于年轻化。2017年，全世界约有4.25亿糖尿病患者，据估计，到2045年糖尿病患者人数将增加到7亿[1]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)的病因及发病机制极为复杂，至今尚未完全阐明。近年研究表明，T2DM患者普遍存在肠道菌群失衡，肠道菌群失衡在T2DM发生和发展中起着重要作用。糖尿病在中医属“消渴”范畴，历代认为其基本病机是阴虚燥热，但随着现代高热量饮食和缺乏运动等生活习惯的改变，机体易出现脾胃浊邪壅滞，致浊毒内蕴之消渴病。如今，“浊毒”理论的提出更符合现代消渴病的病机。笔者发现现代肠道菌群的研究与2型糖尿病的 “浊毒”病机密切相关，为中医从浊毒论治2型糖尿病提供新的途径。本文以肠道微生态为切入点，探讨2型糖尿病的“浊毒”病机。

1 肠道菌群失衡影响T2DM发生发展的机制

人体的肠道有着数以亿计的菌群微生物，这些微生物参与机体营养物质的吸收和代谢，并与肠粘膜屏障的形成和机体免疫系统的调节密切相关[2]。大量研究表明[3-4]，T2DM患者和健康人群的肠道菌群在组成和丰度上都存在差异。与T2DM相关核心菌群主要集中在厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门以及双歧杆菌，T2DM患者肠道微生物群的主要改变包括厚壁菌的数量显著降低，拟杆菌和变形菌显著增加。这些肠道菌群的改变会通过多条途径影响宿主的能量代谢，最终导致T2DM的发生。

1.1 肠道菌群失衡会影响短链脂肪酸的含量，造成宿主的能量代谢紊乱和胰岛素抵抗

短链脂肪酸(short chain fatty acids, SCFAs)是膳食纤维经肠道菌群代谢后的产物，其主要成分有乙酸、丙酸和丁酸等。丁酸是肠上皮细胞的重要能源，可以改善机体血糖水平，促进肠粘膜细胞的修复，减少炎症因子和肠上皮细胞肿瘤因子的产生。研究表明与正常人相比，T2DM患者的肠道中产生丁酸盐的菌群丰度明显降低，肠道丁酸含量与T2DM发生密切相关[5]。若肠道中的丁酸含量降低会导致胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)，肠绒毛膜生长缓慢，使肠道屏障功能减弱。而乙酸和丙酸主要是肝糖异生和脂肪生成的底物，二者含量上升会引起IR[6]。另外SCFAs还可以通过与肠粘膜上的G蛋白偶联受体结合，促进肠粘膜细胞分泌胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)和胃肠激素肽YY(peptide YY，PYY)，减缓胃肠道蠕动，延长胃内容物排空的时间，增加营养物质的吸收，同时通过作用于中枢神经系统抑制食欲，保持机体的能量平衡。GLP-1 在血糖升高时会刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，维持血糖稳定，改善胰岛素敏感性。因此SCFAs对宿主糖代谢的影响具有多效性。高糖、高脂的不均衡饮食结构导致肠道内稳态遭到破坏，肠道菌群中有益菌产生的短链脂肪酸含量就会降低，影响宿主的能量代谢，造成胰岛素抵抗，促进了T2DM的发生和发展[7-8]。

1.2 肠道菌群失衡会使胆汁酸代谢减弱，导致糖脂代谢紊乱和T2DM的发生

胆汁酸是肝脏胆固醇降解的代谢产物，它在调节能量代谢和抑制肠道细菌过度增殖中起到重要作用。肠道菌群参与胆汁酸代谢过程，肠道菌群将初级胆汁酸代谢成次级胆汁酸过程，激活了法尼醇X受体(farnesol X receptor，FXR)和G蛋白偶联胆汁酸受体5(GPR5 for bile acids,TGR5)，进而激活相关的信号传导通路，参与机体调节葡萄糖、脂质代谢过程[9-10]。TGR5被激活后还可以促进肠道细胞分泌GLP-1，起到了维持血糖稳定，改善胰岛细胞功能的作用。一项研究证明小鼠敲除FXR基因后，会出现糖耐量减低和胰岛素敏感性下降现象。肠道菌群失衡会导致胆汁酸代谢减弱，FXR与TGR5受体激活减弱，进而致糖脂代谢紊乱和T2DM的发生[11]。FXR对调节糖脂代谢至关重要，FXR与TGR5激动剂将有望成为治疗脂质代谢紊乱和T2DM新药物的靶点。

1.3 肠道菌群失衡会产生代谢性内毒素，造成肠道黏膜屏障的破坏

T2DM患者及肥胖人群的肠道微生态发生变化，双歧杆菌、梭菌属等有益菌比例下降，革兰氏阴性菌比例上升。革兰氏阴性菌的外膜的主要成分是脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)，最早Cain团队用高脂饲料的肥胖小鼠实验证实LPS是机体代谢低水平慢性炎症产生的重要因子，血浆中的LPS增多会导致代谢性内毒素血症并引发肥胖，进而形成了“代谢性内毒素”学说[12]。肠道菌群失衡引起过多的LPS释放，LPS通过与CD14、Toll 样受体等途径刺激多种炎症因子的产生，使机体产生慢性系统炎症，导致肥胖及胰岛素抵抗的发生[13]。此外肠粘膜屏障作用对机体抵抗代谢性内毒素的产生至关重要。完整的肠粘膜屏障功能是由紧密连接的蛋白组成，主要为ZO-1和Occludin蛋白。肠黏膜屏障可防止毒素和病原体等物质的进入。高脂肪饮食会引起肠道屏障功能障碍，使肠粘膜的通透性增加，促进了菌群异位和内毒素转移，进一步促进了全身慢性炎症的发生和发展[14]。肠道黏膜中的黏蛋白具有降解细菌、抑制肠道炎症反应的作用。研究证实T2DM患者的粪便中Akkermansia细菌显著增多，Akkermansia细菌会降解黏蛋白，破坏肠道黏膜屏障，加剧炎症因子的释放[15]。这提示肠道菌群引起的代谢性内毒素的产生和或肠道黏膜屏障的破坏是T2DM的重要发病机制。

2 T2DM之浊毒病机

2.1 脾不散精，浊邪困脾是T2DM发病的起始因素

T2DM在中医归属于“消渴”“脾瘅”“消瘅”范畴。消渴一词最早见于《素问·奇病论篇》：“肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”历代医家将消渴病机归纳为阴虚燥热，滋阴润燥成为治疗消渴的主要原则。但随着膳食结构、生活方式的改变，现代许多学者对消渴也有了新的认识，“浊毒”理论在T2DM的临床运用中得到了广泛的认可[16-17]。近年来早期T2DM患者三多一少症状不明显，而本病常见于体胖身重之人。因体胖之人常有饮食不节、喜食膏粱厚味之习，易损伤脾胃，脾气散精功能失常，水谷精微不能散布于全身，导致精微物质积聚，精聚成浊。这正如岳仁宗教授提出的“离经之精便是浊”。因而浊邪便成为消渴病发病的基础[18]。浊为阴邪，易袭脾阳，加之脾喜燥恶湿，则浊阴之邪易困阻脾阳，浊邪困脾则出现形体肥胖、倦怠乏力、大便不爽等症状。故T2DM早期以脾不散精、浊邪困脾为主。

2.2 浊毒入血，痹阻脉络是T2DM后期致病之标

《金匮要略心典》曰：“毒者，邪气蕴结不解之谓”，认为偏盛之气为毒，或邪气蕴结日久可化为毒。浊邪久聚，蕴结日久化热，而成为浊毒。浊毒入血，随气血运行，可停滞多个部位，致病广泛，这与T2DM后期易出现多种并发症相符。浊毒为实邪，以气血为载体，无所不及。一旦留结，阻碍气机运行，阻塞脉络，血液不能正常运行则凝滞为血瘀，阻滞脏腑和全身络脉，瘀血影响气血生成和运行，脏腑及肢体的络脉失于充养，则肢体功能活动受限，逐渐形成糖尿病后期诸多微血管并发症[19-20]。正如《血证论》所云：“瘀血在里则渴，所以然者，血与气不相互离，内有癖血，故气不得通，不能载水津上行，是以为渴，名曰血渴。”因此，浊毒入血，痹阻脉络，成为T2DM后期发展的重要关键。

3 从“浊毒”理论认识肠道菌群失衡致T2DM的发病机理

3.1 脾不散精，浊邪困脾——饮食失宜、情志失调等致菌群紊乱

《素问·经脉别论篇》云：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱。水精四布，五经并行。”在生理功能上，脾胃运化、腐熟水谷，加之小肠分清别泌，下传糟粕于大肠，三者共同参与饮食水谷在体内的消化、吸收、排泄。李杲曾提出“大肠小肠皆属于胃”，由此大肠、小肠与脾胃共同构成了中医脾胃功能。近现代研究发现肠道微生物的功能与脾胃功能有相同之处[21]。人体肠道菌群可以产生多种代谢酶，帮助宿主分解食物残渣，同时利用分解产物为宿主提供能量，为菌群生长繁殖提供营养物质[22]。肠道菌群这种功能正是体现了脾胃腐熟水谷、运化精微的功能。故肠道微生物虽部位在肠道，功能却归属于脾胃。

3.2 浊毒入血，痹阻脉络——肠道屏障破坏，内毒素入血，产生全身慢性低度炎症

《脾胃论·饮食劳倦所伤始为热中论》言：“若饮食失节，寒温不适，则脾胃乃伤。”浊毒致病早期由于饮食不节，脾胃运化失常，精微不化，蓄积体内，化为浊邪。浊邪又易困阻脾胃，影响小肠泌清别浊、大肠传导功能。正如《灵枢·小针解》载：“浊留于肠胃，言寒温不适，饮食不节，而病生于肠胃，故命曰浊气在中也。”此阶段，与早期T2DM患者肠道菌群失调，导致糖、脂代谢异常，产生胰岛素抵抗阶段相吻合。高糖、高脂饮食会导致肠道菌群有益菌及致病菌比例及丰度的改变，肠道菌群通过影响短链脂肪酸的含量及胆汁酸的代谢，使糖脂在体内大量堆积，成为浊邪，导致血糖、血脂升高，产生胰岛素抵抗。早期浊邪困脾阶段，相当于T2DM前期，此时可通过调整饮食生活习惯，并运用健脾益气、升清降浊中药，改善前期症状，甚至可能能在一定程度上逆转疾病发展。

浊毒致病后期，浊毒入血的过程与肠道菌群失调导致代谢性内毒素血症过程相吻合。长期的肠道菌群失调会造成有害的代谢产物增多，形成内毒素血症。长期炎症状态使得肠腔血管壁受损，炎症因子和有害代谢产物透过血管壁进入肠腔[25]。肠道菌群失调产生的各种炎症因子可类比于中医浊毒之邪，慢性炎症引起T2DM多种并发症，与后期浊毒入血后，阻滞各脏腑脉络，而导致消渴变证的发病过程相符。大量的研究也表明，化浊解毒类的中药可改善机体慢性炎症，治疗糖尿病后期的各种并发症[26]。

3.3 化浊解毒法可通过调节肠道菌群治疗T2DM

大量研究表明，许多中药的单体与复方具有调节肠道菌群、增加益生菌比例的作用。基于浊毒理论，化浊解毒方多以清热解毒利湿、补益气血、利水渗湿、活血化瘀、芳香化湿类的药和理气药物进行随证组方[27]。其中常用到的具有补气健脾的黄芪和人参，含有皂苷类化合物，皂苷类化合物可通过调节肠道变形杆菌和拟杆菌等有益菌的比例，从而起到调节糖代谢、降低血糖水平的作用。具有清热解毒作用的黄连，有效成分主要为小檗碱，小檗碱被证实具有增加肠道丁酸盐浓度，起到改善血糖和胰岛素抵抗的作用[28]。在化浊解毒组方中大黄使用频率最高，大黄具有清热解毒、凉血化瘀等作用，主要成分是大黄素。大黄素可以通过抑制DPP-4等多途径调节糖脂代谢，降低炎症水平，改善胰岛素抵抗，对糖尿病肾病及周围神经病变起到改善作用[29]。炎症因子水平升高会损伤血管内皮细胞，引起糖尿病血管并发症。临床上常用川芎等活血化瘀药治疗糖尿病肾病，其主要成分川芎嗪能有效降低炎症因子水平，改善糖尿病的微血管病变[30]。杨爱成用白术、茯苓、绞股蓝等药物组成加味四君子汤，降低了大鼠模型的炎症水平，起到了降糖、降脂、抗炎的作用[31]。王斌在实验及临床观察中证实化浊解毒方药(黄连、大黄、黄芩、姜黄、佩兰、枳实等)可整体调节胃肠功能，促进T2DM患者GLP-1分泌[32-33]。如上所述，化浊解毒类的中药含有的生物活性成分通过改善肠道菌群组成及结构、调节糖脂代谢、降低机体炎症反应、恢复肠道屏障功能等多种途径起到治疗糖尿病的作用。研究中药中有效成分和肠道菌群间的作用机制可为经验组方的研发提供思路，以期发现治疗糖尿病的最佳中药复方。

4 结语

肠道菌群被称为“人体的第二基因组”，与T2DM的发生发展密切相关。中医浊毒理论也成为现代T2DM发生发展的重要病机。从肠道菌群的角度阐释浊毒理论，深化了中医脾胃与肠道菌群之间的关系。浊毒致病的演变规律与现代医学研究下的机体肠道菌群失衡而变生T2DM的发病机制具有一致性，进一步证实了中医浊毒致病的科学内涵。化浊解毒类的中药及有效成分可调节肠道菌群，有望拓展中医药肠道靶向给药防治糖尿病的新视野。