全球心肌损伤修复领域发展态势分析*

迟培娟 李东巧 李佳音 戴建武 杨艳萍**，

（1.中国科学院文献情报中心，北京 100190；2.中国科学院遗传与发育生物学研究所，北京 100101）

心血管疾病是一类严重影响人类健康的疾病，是我国国民健康的第一杀手。据推算，我国约有3.3亿心血管病人［1］。心血管疾病会诱发多种疾病，尤其是心肌损伤等重大疾病。心肌损伤是由冠心病、心肌缺血、心肌梗死等原因导致心肌细胞供血或供氧不足，从而造成心肌细胞受损或者坏死。由于成熟心肌细胞不能再生，随着心肌细胞的坏死，心脏功能不断下降，病情最终走向心力衰竭终末期。对于终末期患者，心脏移植虽然有效但存在供应有限和免疫排斥等问题，因此有必要开发新的修复技术。

心脏组织工程的出现有望解决这一难题［2-5］。心脏组织工程将合适来源的细胞结合于生物支架上，在特定的生物反应器中发育为成熟的心脏瓣膜和心脏移植物，然后植入体内以修复受损组织或促进心肌细胞增殖，恢复心脏功能［6-8］。随着干细胞和生物材料研究的发展，心肌损伤修复研究取得了若干突破，并且已有部分产品走向市场。1997年美国知名医药企业美敦力公司利用间充质干细胞和电刺激装置诱导形成新的收缩性组织，开启了干细胞在心肌损伤领域的应用；2011年，韩国批准Pharmicellon公司研发的自体间充质干细胞药物Cellgram-AMI上市，用于治疗急性心肌梗死，系全球首个干细胞药物［9］；2012年，美国Cedars-Sinai心脏研究所在全球首次利用干细胞再生出健康心肌［10］；2015年，日本泰尔茂株式会社开发的Heart Sheet获得生产销售许可，该产品从自体骨骼提取细胞，制成薄片状再移植到心脏表面，是全球首个用于治疗心脏衰竭的再生医疗产品；2020年，中国科学院遗传与发育生物学研究所报道了一种可直接注射到心脏的胶原支架，能为细胞提供稳定的胞外基质支持，并达到临床植入性医疗器械质量标准［11］。

本研究采用定量和定性分析相结合的方法对心肌损伤修复领域两类重要的研究成果——论文和专利进行了分析，深入揭示该领域当前的研发态势和竞争格式，为我国相关领域的发展和布局提供参考。

1 数据和分析方法

截至2020年10月，在SCIE数据库共检索到心肌损伤修复相关论文10870篇（仅包含Article），在Derwent Innovation数据库检索到专利1194项（申请专利，一个专利家族为一项）。本研究使用的数据库还包括Incopat、Lens、Cortellis等，利用的分析工具包括 Derwent Data Analyzer、Vosviewer等软件。

心肌损伤修复领域论文的研究热点分析主要通过Vosviewer软件对高频关键词进行聚类和可视化分析，专利的研究热点分析主要通过Derwent Innovation平台中的THEMES聚类实现。

分析采用的部分指标和数据如下：

1）论文的技术影响力：采用论文被专利引用的情况来反映科技论文对技术创新的启发程度［12］，具体包括被专利引用论文数量、篇均被专利引用次数和施引专利家族平均大小三个指标。专利引用论文数量可以反映研究主体论文的技术转化潜力；篇均被专利引用次数可以反映论文对技术创新的影响范围，施引专利家族平均大小可以衡量论文影响技术的市场预期价值。

2）专利价值度：来自Incopat数据库，融合了技术稳定性、技术先进性、保护范围层面等20多个技术指标，分数越高则专利价值越高（1～10分）。

3）核心论文：同年同一学科（采用Essential Science Indicators数据库学科分类）最近10年发表论文中，被引用次数进入世界前1%的论文。

4）核心专利：专利价值度为9～10分，法律状态为有效或审中的专利。

2 分析和结果

2.1 总体研发趋势

从论文和专利的年度产出数量来看（图1），心肌损伤修复领域的技术研发趋势如下：

1）1997年之前，论文和专利数量较少，领域发展处于初期阶段。

这一时期，专利和论文数量均较少。论文方面，早在1916年就出现了心肌再生相关论文，之后每年论文最多不超过25篇，主要涉及利用基质蛋白酶、血管紧张素、转化生长因子等治疗心肌功能障碍。专利方面，1978年开始出现相关专利，截至1997年，专利总计仅有15项，主要涉及相关药物和治疗设备开发。

2）1998—2020年，论文和专利数量大幅增加，细胞修复和生物材料研究发展迅速。

这一时期的论文总体呈现快速增长趋势，年度发表论文数量在2015年达到804篇，之后基本稳定在800篇左右。随着干细胞和新型材料的研究取得突破，利用细胞修复和生物材料技术修复心肌损伤的相关论文数量增长快速，成为该领域的主要研究方向。这一时期的专利呈现先增长后波动的趋势，其中1997—2005年，年度专利产出快速增加，一度达到82项，2005年之后年度专利产出呈现波动趋势，年度专利申请量在40～80项之间。从专利涉及的内容来看，仍然以细胞修复和生物材料开发为主。

2.2 主要研发国家分析

1）主要发文国家和专利申请国分析

从各国的论文和专利数量来看，美国和中国是全球主要研发国家。美国发表论文4268篇，占全球总量的39%；申请专利498项，占全球总量的42%，排名全球第一位。中国发表论文1756篇，申请专利234项，排名第二位。中美两国的发文量占全球论文总量的55%，申请专利占全球总量的61%。日本发文量为676篇，排名第四；申请专利131项，排名第三，表现也较为突出。此外，德国、英国、加拿大和法国的发文量和专利申请量均排名前十位。从2016—2020年发文量占一国该领域总发文量之比（简称“近5年论文占比”）来看，中国表现十分突出，近5年论文占比高达53%、近5年专利占比高达60%，说明中国近年十分重视该领域，呈现追赶态势；美国、日本近5年论文占比不及中国（表1）。

表1 心肌损伤修复领域主要发文国家和主要专利申请国Tab.1 Major Countries Based on Papers/Patents in the Field of Myocardial Injury Repair

2）主要国家的论文影响力分析

在发文总量排名前五位的国家中，进一步分析其在近5年发文量、篇均被引次数、被专利引用论文数、篇均被专利引用的次数、施引专利家族平均大小五个指标的对比情况。以某一指标中最突出国家的数值做分母，其他各国该指标数值做分子，分析五国五个指标的对比情况，结果发现美国发表论文的影响力十分突出，近5年发文量、被专利引用论文数和篇均被引次数三项指标均排名第一位，篇均被专利引用次数排名第二位，施引专利家族平均大小排名第三位，但与排名第一的德国差距不大，可见美国近年不仅产出了大量论文，这些论文对后续基础研究和技术研发普遍具有重要影响。德国虽然论文数量不及美国，但影响力不容小觑，篇均被专利引用次数和施引专利家族平均大小排名第一位，篇均被引次数接近美国。日本和意大利除了近年发文数量相对较少，影响力总体处于居中水平。中国除了近年发文数量排名第二，影响力总体不如其他四国（图2）。

图2 心肌损伤修复领域主要国家的论文影响力对比Fig.2 The Influence of Top5 Countries in the Field of Myocardial Injury Repair

3）主要国家的专利影响力分析

由于专利主要集中在美国、中国和日本这三个国家，对这三个国家近5年专利数量、专利平均被引次数、平均专利家族大小、平均转让次数和平均专利价值度五个指标进行分析，以某一指标中最突出国家的数值做分母，其他各国该指标数值做分子，对比各国专利影响力情况，结果发现美国在专利平均被引次数、平均转让次数、平均专利价值度三个方面均排名第一位，近5年专利数量和平均专利家族大小排名第二位，说明美国的专利技术价值度高，市场预期良好。日本虽然近5年专利数量不多，排名第三，但平均专利家族大小排名第一位，说明日本重视专利的全球布局，平均专利价值度仅次于美国，专利影响力较为突出。中国近5年专利数量最多，平均转让次数和平均专利价值度排名第二位，说明中国专利的市场预期较好（图3）。

图3 心肌损伤修复领域主要国家的专利影响力对比Fig.3 The Influence of Patents in Major Countries

2.3 主要研发机构分析

1）主要发文机构及其影响力分析

从主要发文机构来看，来自美国的大学积极开展心肌损伤修复相关研究。全球Top10发文机构中，美国有7所大学入围。美国哈佛大学发文402篇，居全球首位。加拿大多伦多大学、美国华盛顿大学分列第二、三位；复旦大学是中国唯一入选机构，排名第六位；新加坡国立大学位居第八位。中国TOP5机构除了复旦大学外，还包括中国科学院、中国医学科学院、上海交通大学和浙江大学。中国机构的近5年论文占比普遍较高，在44%～67%之间，说明近期中国十分重视该领域（表 2、3）。

表2 心肌损伤修复领域全球TOP10发文机构Tab.2 TOP10 Organizations in the Field of Myocardial Injury Repair

表3 心肌损伤修复领域中国TOP5发文机构Tab.3 TOP5 Chinese Organizations in the Field of Myocardial Injury Repair

对上述研究机构的篇均被引次数进行分析，并该领域所有发文的篇均被引次数作基数，得到各个机构篇均被引与世界篇均被引的比值。其中，华盛顿大学、麻省理工学院、杜克大学和哈佛大学的篇均被引水平明显高于世界水平，均在世界平均水平的2.7倍以上，为第一梯队；多伦多大学、哥伦比亚大学、新加坡国立大学、匹兹堡大学和斯坦福大学是世界平均水平的1.5～1.9倍，为第二梯队；中国机构的影响力低于其他国家机构，其中中国科学院篇均被引次数为世界平均水平的1.2倍，浙江大学与世界平均水平持平，复旦大学、中国医学科学院和上海交通大学为世界平均水平的0.6～0.8倍（图4）。

图4 心肌损伤修复领域全球TOP10机构和中国TOP5机构的篇均被引分析Fig.4 Citation Analysis of Major Organizations in the Field of Myocardial Injury Repair

2）主要专利申请机构及其影响力分析

从持有专利数量10项及以上的研发机构来看，美国的CORMATRIX心血管公司、美敦力公司、雅培心血管系统公司和日本的泰尔茂株式会社等知名医药企业均持有较多的专利，市场应用前景广泛。此外，加州大学、哥伦比亚大学、京都大学等美日高校表现出色，中国有两个机构持有专利数量超过10项，分别是中国军科院军事医学研究院和浙江大学。从近5年专利占比来看，美国的多个企业和大学并未有新的专利申请，可能已经退出该领域的研究，来自日本和中国的机构在该领域更加活跃（表4）。

表4 全球专利主要研发机构（专利数量10项）Tab.4 Major Organizations in the Field of Myocardial Injury Repair（Patent numbers10）

表4 全球专利主要研发机构（专利数量10项）Tab.4 Major Organizations in the Field of Myocardial Injury Repair（Patent numbers10）

主要机构 国家 机构类型 专利数量/项近5年占比/%CORMATRIX心血管公司 美国 企业 220美敦力公司 美国 企业 19 0加州大学 美国 大学 19 21雅培心血管系统公司 美国 企业 16 0哥伦比亚大学 美国 大学 16 0京都大学 日本 大学 14 43纽约州立大学 美国 大学 13 0中国军科院军事医学研究院 中国 研究机构 12 50泰尔茂株式会社 日本 企业 12 92大images/BZ_104_1319_1387_1356_1424.png大学 日本 大学 12 67华盛顿大学 美国 大学 12 42浙江大学 中国 大学 1060

对上述主要机构的平均专利家族大小和平均被引次数进行分析，结果发现美国的企业和大学表现突出，日本的部分机构也较为突出，中国机构的专利影响力相对较低。其中，美国美敦力公司表现出色，平均被引次数高达56.6次，在这些机构中居首位，平均专利家族大小也较高，为第一梯队；纽约州立大学、加州大学、哥伦比亚大学、华盛顿大学、京都大学和雅培心血管系统公司等美国和日本机构表现较为突出，平均专利家族大小均在4～6次之间，平均被引次数差异较大，在6～25次之间；为第二梯队；泰尔茂株式会社、CORMATRIX心血管公司、浙江大学和中国军科院军事医学研究院平均专利家族大小小于2，平均被引次数小于10，为第三梯队（图5）。

图5 主要研发机构的专利家族和引用次数对比Fig.5 Patent Family Numbers and Citation Times of Major Organizations

2.4 研究热点分析

心肌损伤修复领域的研究热点主要包括细胞修复、生物材料开发和修复机理研究等，细胞修复和生物材料的联合使用也是热点之一。

心肌损伤修复领域论文的研究热点主要围绕细胞修复、生物材料和机理研究等方面。具体包括利用间充质干细胞、内皮祖细胞等多种细胞对心肌梗死、动脉粥样硬化等进行修复研究（红色点区域1）；采用水凝胶、纳米颗粒、碳纳米管等生物材料对心肌损伤进行修复研究（绿色点区域2）；心脏分化、心脏再生、转分化等心肌损伤相关机制研究（蓝色点区域3）；利用干细胞治疗、基因治疗、移植、miRNA等技术对心肌损伤进行修复（黄色点区域4）（图6）。

图6 心肌损伤修复领域论文研究热点分布Fig.6 Hotspots of Papers in Myocardial Injury Repair

心肌损伤修复领域专利的研究热点主要集中在细胞修复、生物材料和机理研究等，与基础研究的聚类结果是基本一致的，具体包括间充质干细胞、心肌细胞分化、诱导多能干细胞、心肌组织培养、人工材料、生物合成材料、细胞外基质材料、心肌损伤检测药物和试剂等。细胞修复和生物材料的联合使用也是热点之一（图7）。

图7 心肌损伤修复领域专利研究热点分布Fig.7 Research Hotspots of Patents in Myocardial Injury Repair

2.5 核心论文和核心专利分析

心肌损伤修复领域共有核心论文152篇，核心专利166项。核心论文主要来自美国、中国、德国和英国，其中美国发表的核心论文最多，占核心论文总数的53%；中国发表的核心论文排名第二，占总数的14%；德国和英国排名第三位，占总数的4%。美国发表核心论文最多的机构是哈佛大学、华盛顿大学和德克萨斯大学，其中哈佛大学主要涉及诱导心肌细胞分化、纳米支架和生物打印支架等内容；华盛顿大学主要涉及诱导多能干细胞衍生成心脏组织；德克萨斯大学主要研究心肌再生机理等。中国发表核心论文最多的机构是西安交通大学和中国科学院，其中西安交通大学主要涉及水凝胶支架和抗菌支架的开发，中国科学院主要涉及细胞群体遗传谱系追踪和心肌细胞增殖调节等研究。此外，德国心血管研究中心和英国伦敦大学各发表了4篇核心论文，主要涉及诱导多能干细胞的免疫排斥和microRNA诱导心肌分化等研究（表5）。

表5 主要研发国家及其代表机构发表核心论文情况Tab.5 Key Papers of Major Countries and Organizations

核心专利主要来自美国、中国和日本，三国分别持有50%、27%和10%的核心专利。美国申请核心专利最多的机构包括雅培心血管系统公司、Cormatrix心血管公司、美敦力公司、宾夕法尼亚大学和华盛顿大学。其中雅培心血管系统公司主要涉及采用丝蛋白处理心肌组织、藻酸盐凝胶等的开发；Cormatrix心血管公司主要涉及细胞外基质组合物研究；美敦力公司主要涉及心脏修复设备的药理输送工具开发；宾夕法尼亚大学主要涉及心脏修复假体和心肌贴片开发；华盛顿大学主要涉及干细胞诱导成心肌细胞研究。中国申请核心专利最多的机构包括中国科学院和暨南大学，其中中国科学院的研究内容主要涉及诱导干细胞分化成心肌细胞、捕捉干细胞的生物材料以及相关各类因子；暨南大学主要涉及诱导性多能干细胞分化为心肌、心肌贴片制备等研究。日本持有核心专利最多的机构是日本健康科学基金会，研究内容主要涉及心肌细胞诱导分化的启动子研究（表6）。

表6 核心专利主要研发国家和代表机构Tab.6 Key Patents of Major Countries and Organizations

3 结论与启示

1）心肌损伤修复领域发展快速，市场潜力巨大。心肌损伤修复领域的论文和专利数量快速增加，尤其是细胞治疗和生物材料等技术的发展，有效丰富了心肌损伤的治疗方法。除了常规药物的开发，部分细胞治疗和生物材料产品已经获取许可走向市场。例如韩国Pharmicellon公司、日本泰尔茂株式会社、CorMatrix心血管公司均有相关产品上市，在全球心血管疾病高发的态势下，心肌损伤修复治疗的市场需求巨大。虽然成熟的产品不多，但已有较多在研临床试验，在Cortellis数据库中查询发现，仅细胞治疗临床研究就有42项，可以预期未来将有更多的产品投入市场。同时，细胞治疗和生物材料等新兴技术的出现为我国在该领域占据一席之地带来了新契机。我国应重视心肌再生机理研究和干细胞、生物材料等新兴技术的开发，通过设立重大攻关项目引导科研人员积极从事该领域最基础、最重要的前沿研究，把握新兴领域的机遇。

2）美国是心肌损伤修复领域的佼佼者，中国整体研究水平尚需提高。美国在心肌损伤修复领域的研究实力居全球首位，不仅论文和专利数量众多，影响力也很高。科技论文不仅具有较高的学术影响力（被论文引用频次），对技术开发的影响力也不容小觑，被专利引用论文数量排名第一位，篇均被专利引用次数和施引专利家族平均大小均较为突出；专利平均被引次数、平均转让次数、平均专利价值度三方面指标均排名第一；美国持有的高被引论文和核心专利接近或超过总量的一半，具有绝对优势地位。德国、英国等欧洲国家和日本表现也较为出色，其中德国在论文影响力方面表现相对出色，虽然论文数量不及美国，但篇均被专利引用次数和施引专利家族平均大小排名第一位，篇均被引次数接近美国。德国和英国持有的核心论文数量仅次于美国和中国。日本在专利技术影响力方面表现相对出色，平均专利家族大小排名第一位，平均专利价值度仅次于美国，核心专利数量仅次于美国和中国。中国的论文和专利数量仅次于美国，排名第二位，持有的核心论文和核心专利数量也仅次于美国，说明中国有部分科技成果具有较高的国际水准，但从中国论文和专利的整体影响力来看，中国还需要进一步提升研究实力。为此，我国应积极引进欧美日等国家/地区的代表机构的优秀青年人才，加强与先进机构的合作；通过引入多维的科研成果评价机制，合理引导科研人员提高研究水平。

3）心肌损伤修复领域主要研发机构以发达国家的企业和大学为主，中国企业实力有待提升。哈佛大学和华盛顿大学在心肌损伤修复领域基础研究方面表现突出，不仅发文量排名第一和第三位，而且论文篇均被引频次是世界平均水平的2.7倍以上，持有的核心论文数量分列全球第一和第二位。除了上述两个机构，加拿大多伦多大学、哥伦比亚大学、新加坡国立大学、匹兹堡大学和斯坦福大学表现也较为突出，论文篇均被引频次是世界平均水平的1.5倍以上。来自中国的机构中，中国科学院表现相对出色，篇均被引次数为世界平均水平的1.2倍。雅培心血管系统公司、Cormatrix心血管公司和美敦力公司在该领域技术研发方面表现突出，不仅申请的专利数量排名世界前列，而且持有的核心专利较多，雅培心血管系统公司和美敦力公司的专利影响力也十分突出，但这些企业近5年很少申请相关专利，表现并不活跃，近5年较为活跃的是来自日本和中国的机构。中国的技术开发以科研机构为主，中国科学院持有较多的核心专利，企业并未发挥主体作用。为此，我国需要进一步完善技术开发产业链，鼓励科研人员创业，大力扶持技术型中小企业，提高企业的应用研究和技术开发能力，加快制定与国际接轨的干细胞等产品的监管措施，规范和引导相关产品和服务的开发。

4）心肌损伤修复领域的研究热点包括细胞修复和生物材料等，未来将以跨学科发展为主。细胞修复和生物材料是心肌损伤领域当前的研究热点。其中，细胞修复领域主要的研究内容涉及诱导各种干细胞分化成心肌细胞；生物材料主要涉及水凝胶、纳米等新型支架开发以及3D打印等制备方法。细胞修复和生物材料的联合使用越来越普遍，随着新型材料的不断开发和修复方法的多样化，未来该领域将高度依赖生物学、医学、材料科学等的跨学科发展。从主要机构核心论文和核心专利的研究内容来看，依然是围绕上述主要方向，不同的是，国外机构的研究内容较为集中，国内机构的研究内容较为分散，不利于形成优势领域。为此，我国需要积极推动相关学科的交叉融合。一是设立交叉前沿项目，促进相关学科人才合作，培养跨学科人才；二是设立新型重点实验室，该实验室将吸纳相关的研究机构、大学、企业、医院等相关机构的参与，涵盖整个技术开发产业链的各个环节，鼓励采用多学科手段解决技术开发过程中的实际问题，推动我国心肌损伤修复技术的快速发展。

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