乳腺癌内分泌治疗患者症状负担的研究进展

甘佳伟 梁桃云 姜桐桐 史根芽 刘璐 史铁英

(大连医科大学附属第一医院护理部，辽宁 大连 116011)

2020年全球癌症数据显示，乳腺癌已成为全球第一大癌，是威胁女性生命安全的首要原因[1]。研究显示，有60%～70%的乳腺癌患者为激素受体阳性，需要进行5～10年的内分泌治疗[2]。内分泌治疗的原理为抑制激素的合成和分泌，常用药物包括选择性雌激素受体调节剂和芳香化酶抑制剂[3]。相较于其他治疗手段，内分泌治疗具有用药方便、疗效明确等诸多优点，可以有效降低乳腺癌的复发率[4]；但同时它也会导致患者出现一系列症状，包括生理症状如类更年期症状、肌肉骨骼关节症状、性功能障碍及疲乏等，以及心理困扰如烦躁或易怒、情绪波动等。症状是患病或者机能失调时表明身体异常的指征，在疾病本身或在其治疗过程中可产生。这些症状之间可存在协同作用，形成多种生理症状—心理困扰的恶性循环，进一步出现症状负担[5]。症状负担是描述患者的症状严重程度、困扰程度、持续时间等的综合概念，不仅可能导致患者中断治疗，影响其整体康复效果，更严重影响其生存质量[6-7]。目前，国外对乳腺癌内分泌治疗患者症状负担的研究不断深入，而国内研究相对较少。鉴于此，本文对乳腺癌内分泌治疗患者症状负担概念以及评估工具、现状、影响因素及非药物干预措施进行综述，旨在引发对乳腺癌内分泌治疗患者症状负担状况的关注，进而为临床护理工作者制定改善乳腺癌内分泌治疗患者症状负担的干预措施提供参考。现报告如下。

1 症状负担的概念及评估工具

1.1症状负担概念 症状负担最早于1999年由Desbiens等[8]在美国临床医学研究基金会首次提出。2007年，Gapstur等[9]对症状负担进行概念整合，指出症状负担是主观、可定量的症状发生率、频率和严重程度，给患者带来生理负担，并可能产生多种负面的身体、心理和情感反应。2010年国内学者赵雪等[10]分别从生理、心理角度对症状负担的定义进行详细的剖析，认为症状负担是患者的主观感受，是由症状的发生率、频率和严重程度给患者造成的生理、心理、精神方面的负面影响；这种综合主观感受具有动态性、多维度、可测量等属性。研究显示，癌症患者症状负担越重，对生活质量的影响就越大[7]。受疾病及其症状困扰，患者的日常活动和社会生活均出现不同程度的影响，同时还要面临疾病恢复期病程长、复发恐惧、不良反应复杂的多重压力困扰[11]。目前，不同研究对症状负担的定义各有侧重，如一项针对老年乳腺癌幸存者的前瞻性队列研究将症状负担定义为患者自我报告的疾病和症状的总和[12]；而在一项通过有氧运动改善脑震荡后成人症状负担的试验方案中，仅用症状的严重程度来表示症状负担[13]。可见，尽管定义已经强调症状负担的多维度性，但目前大多数研究仅从单一角度对症状负担进行界定和评估，调查的结果不能全面反映患者的症状负担水平。因此未来研究应该从症状负担的定义出发，从多维度全面准确的评估症状负担，从而为下一步制定管理策略提供依据。

1.2乳腺癌内分泌治疗患者症状负担的评估工具 目前针对乳腺癌内分泌治疗患者的研究中，评估患者症状负担主要采用以下几种评估工具。

1.2.1内分泌症状量表 内分泌症状量表(endocrine subscale,FACT-ES)是Fallowfield等[14]于1999年在乳腺癌生活质量测评量表(FACT-B)的基础发展而来的，可用以测量与乳腺癌内分泌治疗相关症状负担情况。FACT-ES是单维度量表，包含18个条目，采用Likert 5级评分，从0“一点也不”到4分“非常”，总分为72分，分数越高，表示症状负担越重，Cronbach′s α系数为0.79，重测信度r值为0.93。国外研究多用此量表对乳腺癌内分泌治疗患者症状负担进行测量[15]，但该量表在研制过程中删除了一些与FACT-B中相似的症状，单独用于评估症状负担可能会存在疏漏。因此此量表与FACT-B联合使用更佳，不建议单独使用。虽然已经有国内学者将此量表应用于乳腺癌内分泌治疗患者中[16]，但目前尚未见国内有关该量表汉化及信效度检验方面的研究，未来需要对该量表在我国文化背景下和本土人群中进行进一步评估和检验。

1.2.2乳腺癌预防跟踪症状检查表 乳腺癌预防跟踪症状检查表(BCPT symptom checklist,BSL)由美国国家心肺血液研究所的一项干预措施试验开发，由用于评估一系列与女性衰老和抗雌激素相关的潜在身体和精神症状的症状检查表发展而来。Stanton等[17]对该量表进行探索性和验证性因素分析，得出包含42个条目8个维度的量表，用于测量使用他莫昔芬的乳腺癌患者在治疗期间的症状困扰程度。采用Likert 5级评分，0表示“没有症状”，从1分“症状没有困扰”到5分“极度症状困扰”，得分越高表示症状困扰越严重，Cronbach′s α系数为0.81。2008年由Cella等[18]在使用他莫昔芬和安慰剂的乳腺癌幸存者中进行心理测量评估，并进一步确定了BCPT 8项症状量表(BCPT eight symptom scale，BESS)，保留21个项目，用以测量8个不同但相关的症状，推荐采用Likert 5级评分，与BSL相比，BESS更适合用于乳腺癌内分泌治疗患者中。但量表中缺乏乳腺癌女性常见的失眠严重程度的评估，且由于东西方女性体质的差异，我国患者在内分泌治疗期间出现的症状种类与西方国家存在差异，因此该量表在我国的适用性，还需要进一步验证。2017年，Tsai等[19]对量表进行汉化，包含7个维度，共21个条目，Cronbach′s α系数为0.72～0.88，信效度良好；但目前国内学者对该量表的使用还少见报道。

1.2.3乳腺癌内分泌治疗患者症状评估量表 乳腺癌内分泌治疗患者症状评估量表由李晴晴等[20]于2021年研制，用以评估我国乳腺癌内分泌治疗患者的症状表现和症状影响，弥补了我国乳腺癌内分泌治疗患者症状负担评估的不足；但目前还未在临床广泛应用。量表包含7个维度，33个条目，采用0～10级评分，分数越大表示症状越严重。总表的Cronbach′s α系数和各维度Cronbach′s α系数均>0.7，内部一致性信度良好，重测信度>0.7，具有良好的信效度。该量表针对我国乳腺癌内分泌治疗患者设计，增加了对呼吸循环系统症状、皮肤改变以及亚洲女性易出现的骨骼肌肉症状的关注，相较于其他工具更适用于我国。但该量表仅可评估症状严重程度一个方面，不能全面反映患者症状负担的真实情况，且由于研制较新，还未广泛应用，需要进一步验证其临床可行性和有效性。

1.2.4安德森乳腺癌症状评估量表 安德森乳腺癌症状评估量表(MDASI for breast cancer,MDASI-Br)是Whisenant等[21]于2019年在安德森症状评估量表(M.D.Anderson Symptom Inventory,MDASI)[22]的基础上，根据乳腺癌患者的症状特征研制。它包括13个核心MDASI症状项目和8个乳腺癌特定项目，弥补了MDASI在评估乳腺癌患者症状负担时缺乏特异性的不足。每个症状的严重程度以及困扰程度等级评定为11级，0表示“不存在”，10分表示“严重”。目前该量表处于研发阶段，下一步将包括对在不同疾病阶段接受不同治疗的乳腺癌女性的多个样本进行心理测量验证研究，以确定该项目的信度和进一步的效度。该量表在研发阶段考虑到乳腺癌患者各个治疗阶段，对于乳腺癌内分泌治疗患者症状负担的评估效果需要在量表研发完成后在该人群中做进一步验证。

1.2.5其他工具 除了上述直接测量症状负担的工具外，许多研究者也会采用多种单独症状评估工具计算总分的方式来表示症状负担水平。如Sitlinger等[23]为了评估乳腺癌内分泌治疗患者症状负担，选择使用BPI-SF、简要疲劳清单、MENQOL和FACT-T等多个量表，计算出一个总体症状负担综合评分。Sheean等[24]通过评估疲乏、疼痛、睡眠和情绪来表示症状负担。这种方法的优点在于可以根据研究的目的和侧重点选择合适的工具，但研究结果代表的仅为评估的症状带来的负担，不能代表患者的整体症状负担情况。有研究表明，症状之间可存在协同作用，不同症状同时存在的整体症状负担情况也存在差异，提示关注患者症状负担应全面关注患者症状。因此，相较于经过严格设计的单一量表，采用这种方法测量能否准确代表患者的整体症状负担还需进一步探讨。

总体来看，目前用来评估乳腺癌内分泌治疗患者症状负担的评估工具都存在一定的缺陷和不足，缺乏一个特异性的多维度症状负担评估工具。记忆症状评估量表[25]是目前广泛使用的评估癌症患者症状负担的普适性量表之一，包括对症状负担的频率、严重程度、困扰程度多方面进行评估，更为全面。因此，对乳腺癌内分泌治疗患者症状负担的评估应综合频率、严重程度、困扰程度等方面，才能保证判断的准确性和全面性。未来可开发一种基于症状负担定义，从多方面进行综合评估的针对乳腺癌内分泌治疗患者症状负担的评估工具。

2 乳腺癌内分泌治疗患者症状负担的影响因素

2.1社会人口学因素 影响乳腺癌内分泌治疗患者症状负担的因素包括医疗付费方式、年龄、居住地、婚姻状况等。荆凤等[26]调查613例乳腺癌内分泌治疗患者的症状负担情况，发现99.2%的患者存在不同程度的症状负担，内分泌治疗相关症状发生的个数最高者可达19个，其中自费医疗的患者症状负担更重。其可能原因为，自费医疗的患者往往受经济因素的影响从而减少用药和复查，感知到的症状负担可能因此加重。Rosenberg等[27]对2 086例既往或正在接受内分泌治疗的乳腺癌患者开展在线调查，结果发现更年轻的年龄是经历更高内分泌治疗相关症状的独立因素。其原因可能为，内分泌治疗药物的原理为降低激素水平，年轻患者受到激素水平的影响可能更明显。而一项对1 568例接受内分泌治疗的乳腺癌幸存者的研究发现，生活在农村地区的患者经历了更低的内分泌症状负担(P<0.01)，且已婚或处于长期亲密关系的患者经历了更重的症状负担(P<0.01)[28]。其原因可能为，居住在农村地区的乳腺癌患者因治疗产生的经济负担和生活压力导致对自己的身体状况的忽视，因此感受到的症状负担较轻。Pisu等[29]研究显示，年龄较小和收入较少的农村乳腺癌幸存者因医疗和健康需求的自付费用而产生负担。与城市居住的患者相比生活在农村的乳腺癌患者对卫生服务的期望和需求不同，从而感受到的症状负担可能较轻。而受内分泌治疗本身作用机制的影响，患者激素水平下降，因此已婚或处于长期亲密关系的乳腺癌患者常受到性欲或性功能减退等困扰。研究显示，80.75%的患者报告对性生活失去兴趣，且与未接受内分泌治疗的患者相比，使用抗激素药物的患者更常报告潮热(+19%)和阴道干燥(+11%)[26,30]。因此处于已婚或长期稳定的亲密关系的乳腺癌患者的症状负担可能更重。综上，护理人员应该更多地关注自费医疗、年龄较小、和已婚或处于长期亲密关系的乳腺癌内分泌治疗患者，并且针对不同居住地的患者给予这部分人充分的支持，以改善内分泌治疗导致的症状负担。

2.2治疗相关因素 既往化疗、内分泌治疗药物种类、治疗态度等治疗相关因素被证实与乳腺癌内分泌治疗患者的症状负担密切相关。研究显示，既往接受化疗的患者，可能会因为化疗药物的持续影响，在结束化疗进行内分泌治疗期间表达出更重的症状负担[26]，这与Li等[31]的研究结果相似。而采用不同的内分泌药物治疗的患者，其出现症状负担的类型和程度也不相同[26,30]。服用雌激素受体调节剂的患者更容易受到类更年期症状的困扰。Ribi等[32]研究显示，单独使用他莫昔芬的患者在6个月和24个月时出现潮热、第6个月时失去性兴趣和睡眠障碍以及长达60个月的阴道干燥，对患者产生很大的影响。这部分患者受激素影响常常提前经历绝经期的症状负担，可能进一步加重患者自我形象紊乱和衰老感知。而服用芳香化酶抑制剂的患者困扰最大的症状为肌肉关节症状。章雨帆等[33]对268例绝经后乳腺癌患者的研究显示，芳香化酶抑制剂组的关节痛风险是未行内分泌治疗组的2.252倍，肌肉痛风险是未行内分泌治疗组的2.484倍。患者不仅因为年龄的增大骨质不断流失，还受药物影响导致骨折的发生率增高，可能会因为害怕发生骨折而有意识的减少运动和外出，从而影响心情和对生活的态度[34]。此外对内分泌治疗的态度偏好也能影响症状负担的水平，积极的患者症状负担往往较小[26]。患者理解到治疗的益处，越有可能采取积极的应对方式去管理症状，从而进一步减轻症状负担。因此，提示医护人员应重点关注既往接受化疗的患者，并针对患者使用的内分泌药物提供针对性指导。同时也应加强对患者的积极引导，帮助患者建立对内分泌治疗的正向态度，从而降低患者对症状的关注，减轻症状负担，进一步改善治疗依从性，提高生活质量。

2.3其他方面 影响乳腺癌内分泌治疗患者症状负担的因素还包括预期水平、疾病感知、应对方式、负性情绪和治疗前疼痛经历等。Nestoriuc等[35]研究指出，治疗前的预期显著预测了患者报告的长期副作用和生活质量。在接受内分泌治疗2年后，在基线时出现高阴性预期的患者发生副作用的相对风险高于低阴性预期的患者(RR=1.833，CI95%)，负面预期会增加治疗特异性副作用和不依从性的风险。 因此优化个体期望可能是改善长期药物摄入期间的症状负担、生活质量和依从性的有效策略。此外，拥有更严重的疾病感知，患者的症状负担水平越高[36]。患者感知疾病越严重，就会过多地关注疾病带来的负面影响，进一步加重患者的症状负担。而Baik等[37]的研究表明，更大的癌症相关自我效能感与更好的整体生活质量以及更轻的症状负担有关。因此采取积极面对方式的患者可能因为有更大的癌症相关自我效能感，具有一定战胜疾病的决心和动力，可以主动通过各种途径和方式来寻求缓解或控制症状的方法，其治疗依从行为更好，故疾病相关症状负担相对轻微。研究表明，超过50%的乳腺癌幸存者报告目前正在经历害怕复发、情绪困扰和悲伤问题，对复发的恐惧，情绪困扰和对外观的担忧在目前接受内分泌治疗的患者中更常见(P<0.01)[38]。身体症状负担和不良心理结果之间存在联系，其中抑郁与更多的身体问题相关，即存在抑郁的患者的症状负担更重[39]。而Nabieva等[40]对使用芳香化酶抑制剂的乳腺癌患者开展纵向调查发现，在前6个月内疼痛水平显著增加，内分泌治疗前有肌肉或肢体疼痛的患者在观察期间的疼痛值高于治疗开始前没有这些症状的患者，所有时间点的平均疼痛评分为4.3分，大约是没有肌肉或肢体疼痛的女性的平均疼痛评分的2倍。因此，可从优化患者对未来的期望水平、降低疾病感知、引导患者积极应对、疏导负性情绪等方面来改善患者症状负担，同时还需重点关注治疗之前存在肌肉、肢体和关节疼痛的患者，帮助患者管理疼痛，从而减轻症状负担。

3 乳腺癌内分泌治疗患者症状负担非药物干预措施

3.1运动干预 目前，运动对个体的好处已经在不同的人群中均得到证实，特别是在乳腺癌患者中。研究显示，运动可以提高患者身体机能、调节情绪、增加社交、减轻症状负担[41]。Andersen等[42]根据指南设计的为期12周的有监督的小组运动计划干预措施，主要由经验丰富的物理治疗师为患者量身定制，采用渐进式阻力训练和营养补充剂(如蛋白质饮料)，还包括由计步器监测的个人居家步行计划。该研究为探究为期12周的基于监督小组的运动联合营养干预能否改善老年乳腺癌幸存者的症状负担。Sheean等[24]根据美国癌症协会营养和身体活动指南，基于社会认知理论为乳腺癌幸存者制定了一套为期12周的运动和营养指导。结果显示，干预组的FACT-B内分泌症状分量表得分平均提高了17.7分，症状负担得到显著改善 (P<0.01)，与对照组相比差异有统计学意义 (P<0.01)，初步验证了运动和营养相关生活方式行为干预对症状负担的影响，为改善症状负担提供了强有力的证据 。目前运动干预对乳腺癌内分泌治疗患者症状负担改善的效果已经得到初步验证；但需注意，在指导老年乳腺癌患者运动时应考虑患者的身体状况，避免过于剧烈的运动，且需要有家属陪同，以防止出现跌倒、骨折等不良事件，影响患者的生存质量[33]。

3.2健身气功与瑜伽 健身气功是一种中国传统的养生方法，以呼吸、身体和意识的调整为手段，以强身健体、防病治病为目的的一种身心锻炼方法，包括八段锦、五禽戏等[43]。目前，已有研究表明八段锦能够减轻抑郁症状，改善睡眠质量[44-45]。兰号[46]对接受芳香化酶抑制剂治疗的乳腺癌患者进行为期12周、每周3次、每次90 min的八段锦课程。结果显示：在干预组中八段锦对缓解更年期症状的总有效率为37.5%，试验后干预组潮热显著改善(P<0.01)，关节痛程度显著下降(P<0.01)，表明八段锦对改善患者关节痛、潮热、疲劳等症状的严重程度效果明显，对改善类更年期症状具有一定效果。吴兰[47]的研究表明，八段锦可以有效改善接受内分泌治疗的乳腺癌患者的疲劳、疼痛和睡眠质量(P<0.05)。相较于带有一定强度的运动，八段锦可能更适用于老年乳腺癌内分泌治疗患者。而瑜伽强调冥想、呼吸、体式的结合达到由内而外的释放；研究显示：练习瑜伽可以改善乳腺癌患者身体和情绪症状[48-49]。但也有研究表明：瑜伽与乳腺癌幸存者的睡眠质量之间没有直接关联[50]。一项荟萃分析显示：瑜伽可作为乳腺癌幸存者的支持疗法，对改善身心健康及睡眠质量有较好效果，可以降低焦虑、抑郁、压力、疲劳和疼痛严重程度[51]。健身气功和瑜伽对改善乳腺癌内分泌治疗患者的症状效果得到初步证实，未来需进一步讨论患者症状负担改善的具体情况以及对干预实施策略进行探讨。

3.3认知行为干预 认知行为疗法是指通过调整和改变歪曲的认知、观念、思想来纠正患者的情绪和行为的心理学方法，目前已广泛应用于慢性病患者的心理调节[52]，在改善患者症状负担方面具有一定作用。Atema等[53]基于互联网开展了一项为期6周的认知行为疗法干预，并在第10周和第24周进行网络在线随访评估，干预项目包括心理教育、行为监测和认知重组。结果显示，从短期效果来看，专业人士指导组中绝经相关症状改善效果显著的患者占44.4%，而对照组为22.5%(P<0.05)。专业人士指导组FACT-ES评分在短期平均提高2.85分(P<0.01)，自我管理组在长期平均提高3.01分(P<0.01)，证明了无论是否有专业人士的指导，认知行为疗法对改善乳腺癌幸存者症状负担水平都具有积极的影响，特别是在减少潮热、盗汗的感知影响以及治疗引起的更年期症状的总体水平方面[54]。目前已经有一定的证据基础支持CBT可改善乳腺癌幸存者的绝经期血管舒缩症状[55]，但针对乳腺癌内分泌治疗患者的整体症状负担的认知行为干预研究较少，国内少见相关报道。未来可参考国外成熟干预方案，修订或构建适用于本土的可以解决乳腺癌内分泌治疗患者症状负担的干预措施，并推广应用于临床。

3.4远程综合管理干预 接受内分泌治疗的乳腺癌患者通常已经完成在院治疗，进入居家疾病管理阶段，因此基于电子设备的远程综合管理方案是目前应用最多的管理患者症状负担的方法。Graetz等[15]将44例长期使用芳香化酶抑制剂的乳腺癌患者随机分配到App+每周提醒使用或App(无提醒)组。结果显示：与 App+提醒组相比，App 组的症状负担增加更高，但未达到统计学显著性。Paladino等[57]在此基础上，通过焦点小组会议开发并完善软件[58]，可以针对患者情况定时反馈包括特定症状教育材料的链接和报告的严重症状的应对策略，但应用效果还有待验证。而国内研究中，针对改善症状负担的研究较少，且仅关注单一症状的管理。学者魏同群等[59]采用“互联网+”的全程骨健康管理方案对接受芳香化酶抑制剂治疗的60例乳腺癌患者进行管理。在进行常规饮食、生活方式指导，开展健康教育讲座的干预基础上，重点增加包括打卡、建立个人档案等监督管理手段，保障干预的有效性，用于改善肌肉骨骼关节方面的症状负担。结果证明该方案在骨健康管理方面具有积极的作用，骨折率显著低于对照组(21.67%<35.00%，P<0.05)。此外，朱叶卉等[60]使用护士主导的电话干预用于提升乳腺癌内分泌治疗患者的服药依从性和生活质量，采用经过专业团队拟定的培训内容对开展电话干预的护士进行培训，内容包括内分泌治疗方案、常见不良反应及处理方法、观察重点等，并通过电话的形式与患者进行沟通和答疑。结果显示，在内分泌症状维度中，随着时间的延长，干预组患者的内分泌症状负担改善程度均高于对照组(P<0.05)。由此可见，基于网络或电话的远程综合管理干预方法对于乳腺癌内分泌治疗患者的症状负担改善是有效的，未来可开展针对症状群和整体症状负担的综合护理干预方案，全面高效地改善患者的症状负担，提高生活质量。

由此可知，成立多学科团队，为乳腺癌内分泌治疗患者提供运动—营养—心理的全方位症状管理方案，及时跟踪反馈，提供针对性指导，可作为改善患者症状负担，提高生活质量的有效方法。同时，也可充分利用互联网资源，辅以智能设备通过网络对患者进行居家远程干预，增加方案的可行性和推广性。

综上所述，乳腺癌内分泌治疗患者的症状负担较重，与疾病和治疗、个人以及心理社会等多方面因素相关，需要引起重视。而目前国内尚缺少成熟的特异性评估工具用于评估乳腺癌内分泌治疗患者的症状负担，对改善患者症状负担的研究也相对较少。因此护理人员应提高对出院的乳腺癌内分泌治疗患者症状负担管理的重视，组建专家小组，各学科发挥优势，研发或引进信效度良好的特异性评估工具，共同制定科学可行的干预方案。另外，也应对高危人群予以更多的关注，培养其积极治疗的乐观态度，增强患者正向预期，鼓励患者积极面对疾病和生活。同时也可向患者传授一些管理不良情绪的小技巧，培养患者的积极心理过程，努力为患者提供全方位的居家延续护理。在此基础上，还可以结合我国国情，充分利用飞速发展的网络资源和平台，让干预的实施更便捷，为护患双方提供更多的便利，实现共赢。