自主神经干预治疗射血分数降低的心力衰竭的证据与问题

于昊、巴云博，张树龙审校

心力衰竭（心衰）是一种复杂、进行性且危及生命的疾病。尽管目前相关指南中针对神经激素轴的药物治疗在一定程度上可改善心衰患者的症状，但其病死率仍很高[1]。器械治疗如埋藏式心脏复律除颤器（ICD）和心脏再同步化治疗（CRT）在心衰治疗中虽有一定的疗效，但由于植入后有并发感染的风险以及费用高等原因，其应用存在一定的局限性。自主神经作为心衰发生、发展过程中的关键环节及重要的潜在治疗靶点，近年来已成功实现从基础向临床的转化，成为治疗心衰的一种重要手段，并且大多数创新治疗都集中在射血分数降低的心衰（HFrEF）。一些临床前研究及临床研究显示，自主神经干预可在一定程度上改善HFrEF 患者的症状和预后。

1 针对自主神经系统干预的主要方法及循证医学证据

1.1 迷走神经刺激

自1988 年植入式迷走神经刺激器被批准用于治疗癫痫，迷走神经刺激已被有效地用于刺激偏头痛、抑郁症和癫痫症患者的迷走神经传入[2]。迷走神经刺激装置植入需要手术暴露颈动脉鞘内的右侧迷走神经，将刺激导联放置在颈动脉分叉下方3 cm处，终端连接到植入皮下胸袋中的脉冲发生器。使用心衰动物模型的一项研究发现，迷走神经刺激治疗可减少左心室容积、改善左心室射血分数及降低室性心律失常发生风险[2]。鉴于上述研究结果，共开发了3 款迷走神经刺激设备：CardioFit、Precision和Demipulse，并分别在NECTAR-HF[3]、ANTHEMHF[4]、INOVATE-HF[5]三项前瞻性随机研究中进行了评估。NECTAR-HF 研究采用假手术对照首次评估右侧迷走神经刺激的安全性和疗效，其中96 例心衰患者在右侧迷走神经处植入迷走神经刺激装置；6 个月后迷走神经刺激组与对照组相比各项客观终点、主要终点和次要终点发生率均相似。INOVATE-HF研究入选了NYHA 心功能分级Ⅲ级且左心室舒张末期内径为50～80 mm 的HErEF（左心室射血分数≤40%）患者，随机分为治疗组和对照组；治疗组通过右侧迷走神经接受闭环、间歇性、高振幅和低频不对称刺激，对照组接受最佳药物治疗，该研究因无效而提前终止。这两项研究均显示，迷走神经刺激未能改善左心室容积及全因死亡率和心衰住院率。ANTHEM-HF 研究纳入60 例NYHA 心功能分级Ⅱ～Ⅲ级和左心室射血分数＜40%的患者，随机接受右侧或左侧迷走神经刺激系统植入，两组在疗效、耐受性和安全性方面均相似；经治疗后，所有患者的左心室射血分数较基线值平均增加了4.5%，左心室收缩末期容积减少了4.1%，NYHA 心功能分级明显改善者占77.0%。上述三项研究在人口统计学方面存在一定的差异，另外在迷走神经刺激的神经靶点和传递方法上的差异也相当大，这些可能是导致它们研究结果不同的因素，未来需进一步评估迷走神经刺激的长期疗效和安全性。目前，ANTHEMHFrEF 研究仍在进行中，预计2022 年完成，届时将提供有关迷走神经刺激治疗对HFrEF 患者心血管死亡和心衰住院风险影响的更明确的数据[6]。

迷走神经刺激的获益取决于心衰的病因和刺激方法，包括刺激频率、强度、振幅、时间（QRS 波）和每个周期的脉冲数。此外，由于迷走神经由具有各种用途的纤维组成，因此选择刺激哪些纤维尤为重要；激活的终点也值得考虑，因为迷走神经的激活具有多种效应，不一定反映在心率上，最终的目标是改善患者的心功能和生存率。

1.2 心肌收缩调节器

大部分心衰患者的QRS 波并不宽，无CRT 适应证。对于窄QRS 波（QRS 波时限<120 ms）的心衰患者，心肌收缩调节器已被证实可有效改善其临床症状。在FIX-HF-5C 研究中，160 例NYHA 心功能分级Ⅲ/Ⅳ级、左心室射血分数≥25%和≤45%、QRS<130 ms 的症状性心衰患者，被随机给予最佳药物治疗或植入心肌收缩调节器[7]。随访24 周的结果显示，接受心肌收缩调节器治疗的患者峰值摄氧量、NYHA 心功能分级和生活质量均得到显著改善，心血管死亡和心衰住院的复合终点发生率从10.8%降至2.9%（P=0.048）。针对迄今为止的4 项心肌收缩调节器随机研究（n=801）的一项Meta 分析增加了来自FIX-HF-5C2 研究（n=60）的峰值摄氧量数据，其汇总分析结果显示，接受心肌收缩调节器治疗的患者峰值摄氧量平均增加了0.93 ml/（kg·min），6 分钟步行距离平均增加了17.97 m，MLWHFQ 评分平均降低了7.85 分（P均＜0.01）[8]。心肌收缩调节器已于2019 年3 月获得美国FDA 批准用于治疗左心室射血分数25%～45%的症性状心衰患者（NYHA心功能分级Ⅲ级或非卧床Ⅳ级），以改善运动耐量、生活质量和功能状态。

1.3 颈动脉压力反射激活疗法（BAT）

颈动脉刺激疗法早在60 年前已有报道，最初用于治疗心绞痛和顽固性高血压，现已被研究用于治疗HFrEF。BAROSTIM NEO 系统（CVRx 公司，美国）是迄今为止研究最多的心力衰竭装置，2019 年8 月美国FDA 批准其用于改善不符合CRT 适应证的晚期心衰患者的神经调节治疗。该系统在超声引导下切口并暴露颈动脉，将2 mm的电极缝合到颈动脉，穿过锁骨并连接到放置在皮下口袋中的植入式脉冲发生器；对该系统进行个性化编程，包括在植入后2周和1 个月时调整参数，并在3 个月和6 个月时进行优化。

首次在人体中使用BAT 治疗心衰获得安全性结论[9]后，BAROSTIM HOPE4HF 随机研究纳入146例左心室射血分数＜35%的症状性心衰患者（NYHA心功能分级Ⅲ级），随机分入BAT 组与药物治疗组；结果表明，BAT 组的MLWHFQ 评分和6 分钟步行距离均有明显改善，N 末端B 型利钠肽原（NTproBNP）水平明显降低，6 个月左心室射血分数提高了4.3%（P均＜0.05），心衰住院率也呈下降趋势；在安全性方面，BAT 组未发生主要不良神经和心血管事件[10]。随后的BeAT-HF 研究纳入408 例左心室射血分数≤35%、最佳药物治疗≥4 周且不适合CRT 的症状性心衰患者（NYHA 心功能分级Ⅱ级或Ⅲ级），随机分入BAT 组（使用BAROSTIM NEO 系统，在最佳药物治疗基础上）和单纯最佳药物治疗组；6 个月随访结果显示，BAT 组患者的功能状态、生活质量和运动能力均显著改善，NT-proBNP 水平降低了25%，心律失常、心脏骤停、低血压或晕厥的发生率为0.07%，而对照组为0.14%[11]。这些结果表明，基于设备的神经调节疗法获得了成功。

1.4 脊髓电刺激治疗

脊髓电刺激治疗目前用于治疗慢性疼痛，特别是神经性或缺血性疼痛，包括慢性心绞痛。该手术在局部麻醉下进行，将刺激电极置于硬膜外腔，在T2 至T4 水平刺激脊髓的背侧，导线连接到植入皮下侧腹壁的脊髓电刺激治疗装置。脊髓电刺激治疗装置可抑制心脏交感神经传出信号，阻止疼痛信号传递，增加抑制性疼痛介质γ-氨基丁酸的释放。在猪心衰模型中，脊髓电刺激治疗可改善心脏收缩功能和心室不同步，并降低心肌耗氧量[12]。一项人体研究显示，在17 例有症状的HFrEF 患者（NYHA心功能分级Ⅲ/Ⅳ级）中，脊髓电刺激治疗显著改善了其左心室功能、NYHA 心功能分级和运动能力[13]。然而，在纳入81 例左心室射血分数＜35%的心衰患者（NYHA 心功能分级Ⅲ/Ⅳ级）的DEFEAT-HF研究中，6 个月随访结果显示，脊髓电刺激治疗未能改善左心室容积[14]。总体上，目前的研究表明，脊髓电刺激治疗对心衰患者来说安全可靠，未来可能成为治疗心衰的新疗法。

1.5 膈神经刺激术

中枢性睡眠呼吸暂停是心衰患者中的常见现象，合并率为30%～50%，且在心衰晚期患者中合并率更高[15]。反复的呼吸暂停可导致交感神经持续激活并出现氧化应激和炎症反应。此外，反复低氧血症和神经激素失衡会导致肺动脉高压、心律失常及猝死风险增加。最初尝试通过无创通气治疗改善心衰的疾病过程，尽管早期研究取得了一定的积极结果，但随后的CANCAP 研究[15]和SERVE-HF 研究[16]均为阴性，后者甚至显示全因死亡和心血管死亡风险反而增加了。经静脉单侧膈神经刺激术作为其中的一种治疗方法，可抵消心衰负向生理驱动因素。Remedē®系统（Respicardia 公司，美国）由植入脉冲发生器和引线组成，可通过刺激膈神经驱动的膈肌收缩来控制生理性呼吸，该设备在夜间休息和仰卧位时按照预定时间自动刺激膈神经。一项前瞻性研究纳入24 例合并中枢性睡眠呼吸暂停的心衰患者，所有患者植入膈神经刺激系统（Remedē®系统），基线时平均6 分钟步行距离为（369.5±163.5）m，随访期间得到显著改善，达到（410.0±169.7）m（P=0.035）。根据血氧饱和度＜90%的时间确定的低氧负荷基线时平均为（81.0±55.8）min，随访期间缩短至（27.9±42.8）min（P<0.01）[17]。该研究表明，膈神经刺激术除了可以安全、有效地治疗中枢性睡眠呼吸暂停外，还可以改善心衰患者的身体机能和降低氧负荷。

2 自主神经干预治疗HFrEF 存在的问题

CRT 是心衰治疗领域的重大突破，但适合CRT的HFrEF 患者比例较低[18]。加拿大心衰队列研究观察到，在156 例左心室射血分数受损（＜35%）患者中，76 例QRS 波持续时间＜120 ms，不适合CRT[19]。一项多中心研究显示，72 008 例符合CRT条件的心衰住院患者中，18 935（26.3%）例植入CRT 设备，多数为男性（60.0%）和白人（61.9%）[20]。在窄QRS 波心衰患者中，即使存在电或机械不同步，CRT 设备植入也不会带来明确获益，甚至产生不利影响[21]，心肌收缩调节器、BAT 和膈神经刺激术为这类心衰患者带来了希望。越来越多的循证医学证据促使心肌收缩调节器和BAT 获得美国FDA 批准和欧盟CE 认证，并成为这些患者的潜在治疗选择，膈神经刺激术也可作为治疗心衰患者中枢性睡眠呼吸暂停的一种策略。

自主神经调节是复杂的，需要进一步解决的问题也较多：（1）剂量反应：机械疗法的“剂量”概念比药物疗法复杂得多，需同时调节10 多种不同的参数，并有数百种可能的组合。在针对心衰的迷走神经刺激设置中，尽管缓慢而逐渐地增加滴定过程，但可以达到的最大电流幅度通常受到脱靶副作用的限制，例如局部疼痛、声音改变和咳嗽，反映与心脏B 型和C 型纤维相比，喉返神经A 型纤维的募集阈值较低[22]。口服药物的目标剂量在心衰常规治疗中至关重要，生物电刺激的参数和方案也如此。许多研究在频率、电流脉冲宽度和占空比方面采用了不同的刺激参数。由于患者的交感迷走神经平衡在疾病过程中发生变化，因此可能需要改变刺激参数，并不是“一劳永逸”的。未来的研究还应考虑相关的生物标志物，以评估神经元件的参与和对终末器官功能的影响。（2）植入器械的相互影响：部分心肌收缩调节器候选患者已经在左侧胸壁植入了ICD，在已有心脏装置的地方植入额外的经静脉装置和导线可能会增加感染或静脉阻塞的风险。而且，对于植入其他设备的患者，需要进行额外测试，避免设备-设备交互。同时需要测试ICD，避免对心肌收缩调节器过度感应和不恰当的室性心律失常检测，以及确保心肌收缩调节器脉冲不会抑制右心室起搏。膈神经刺激术与心肌收缩调节器类似，存在导线移位、血栓形成和未能捕获膈神经等设备并发症发生的风险，另外膈神经刺激术的理想治疗人群和治疗持续时间尚未明确。（3）治疗策略的选择：在HFrEF患者中，交感神经反射性激活通常作为一种补偿机制，伴随迷走神经控制的部分释放，有助于维持心输出量并改善血流动力学，对抗交感神经过度激活的治疗对HFrEF 患者是有益的。虽然交感神经刺激最初会增加心输出量，维持血压和组织灌注，但同时也会增加心肌耗氧量，直接损伤心肌，引发室性心律失常并加速死亡[23]。在动物研究中，HFrEF 继发于诱发性心肌梗死或心动过速起搏，两者均为高交感神经、低迷走神经张力状态，而临床研究未考虑HFrEF 的病因。此外，选择哪种类型的自主神经干预最有效？首选迷走神经刺激还是BAT？患者能否耐受在出现不良副作用之前产生自主神经效应所需的刺激“剂量”？如果患者不能耐受所需的刺激，这是否只是理论上的获益而进一步开展临床研究是徒劳的？

3 展望

近年来，心衰的自主神经干预治疗逐渐兴起，一些临床前研究和临床研究也显示，自主神经干预可在一定程度上改善HFrEF 患者的症状，但仍有一些问题未得到解决。对于任何干预治疗来说，选择合适的患者至关重要。例如，自主神经功能严重受损的心衰患者可能对治疗表现出更好的反应，因此应开发合适的筛查工具来评估自主神经功能。另外，糖尿病、左心室瘢痕以及对CRT 无应答的患者也可能对干预治疗反应不佳。另一方面，由于自主神经比较复杂，必须考虑到在刺激方法、神经靶点、刺激装置包裹的纤维类型以及对刺激的预期反应等方面的显著差异。其他一些重要问题包括：如何选择适当的刺激剂量？应该刺激右侧迷走神经还是两侧都刺激？振幅更重要还是频率更重要？是否存在最有效的特定振幅与频率之比？药物使用得当时是否仍需植入器械治疗？在心衰的哪个阶段植入器械会使预防策略更有效？因此，未来需要开展更多的研究来评估器械治疗HFrEF 的长期疗效和安全性。HFrEF 仍然是一种没有简单治疗方案的心血管疾病，临床上使用这些新技术仍需慎重，应理性看待。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突