阿尔茨海默病药物研发进展

滕玉鸥，曹梦麟，郁 彭，刘夫锋

(天津科技大学生物工程学院，天津300457)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是目前最常见的老年期痴呆之一，是一种由于自身中枢神经系统变性所致的慢性神经退行性疾病[1]．

目前，AD患者约占全部痴呆患者的60%～80%，已成为严重的社会问题[2-3]．据统计[3-4]，全球AD患者已超过5000万人，预计2050年将突破1.52亿人，其中65岁以上患者将达到1380万人．当前，中国AD患者已超过1000万人，是新发病例全球增速最快的国家之一[5-6]．治疗AD的成本负担与流行程度与日俱增，仅2020年美国AD患者的家人和朋友提供了约153亿小时的无偿护理，相当于贡献了2570亿美元[3]．到2050年预计总费用将达到1.1兆亿美元(不包括上述无偿护理费用)，患者、家庭、社会和医疗机构都面临着巨大压力[3]．

1 AD发病机制假说

科学家提出多种广为认可的AD发病机制假说，如Aβ级联假说、胆碱能假说、Tau蛋白异常磷酸化假说、神经炎症假说、金属离子紊乱假说等[7-9]，但是其致病机理仍无法明确，目前该疾病仍无法治愈，成为医学界一大难题．

1.1 Aβ级联假说

Aβ级联假说是一项得到实验结果支持的重要假说，该假说指出AD的病变过程受到了淀粉样蛋白前体和β-淀粉样蛋白(Aβ)之间相互作用的影响[10]．β-分泌酶剪切产生sAPPβ蛋白并被释放到胞外，而γ-分泌酶的剪切则产生了Aβ多肽和β-淀粉样蛋白前体蛋白胞内结构域(amyloid precursor protein intracellular domain，AICD)．Aβ多肽会被释放到胞外并在脑内积累，它们的过度积累造成了Aβ老年斑产生，这是神经元损伤或死亡的重要原因．目前，针对Aβ级联假说所开发的药物包括β-淀粉样蛋白聚集抑制剂、γ-分泌酶和β-分泌酶的抑制剂等，但是相关药物(如γ-分泌酶抑制剂Semagacestat、与可溶性Aβ蛋白特异性结合Solanezumab等)的研发并不顺利，副作用和不良反应较多，主要停留在临床Ⅱ期和临床Ⅲ期[11-12]．

1.2 胆碱能假说

胆碱能假说是最早试图解释AD发病机制的假说，认为AD的产生是由于AD患者脑内的神经递质存在缺陷，导致胆碱能神经元受到损伤．该假说认为乙酰胆碱酯酶(AChE)和乙酰胆碱转移酶(ChAT)的活性下降是乙酰胆碱(Ach)浓度下降、胆碱能活性下降的主要原因．目前美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准上市的抗AD药物中，包括他克林[13]、多奈哌齐[14]、加兰他敏[15]和卡巴拉汀[16]等都与该假说密切相关．他克林是最早问世的乙酰胆碱酯酶抑制剂，但严重的肝毒性使其只能作为参考药物，之后的多奈哌齐、利斯的明和加兰他敏在保持有效性和安全性的同时，对轻度和中度AD患者具有疗效．但是，由于这些与胆碱能假说相关的抗AD药物的疗效并不显著，所以该假说仍存在较大争议．

1.3 Tau蛋白异常磷酸化假说

Tau蛋白是一种微管相关蛋白．在正常情况下，Tau蛋白主要集中于神经元轴突中．由于正常情况下可溶性的Tau蛋白可与微管蛋白结合促进微管的稳定，而在AD患者脑中，高度磷酸化的Tau蛋白会由可溶转变为不可溶的同时高度聚集．这不但会使其自身微管结构受损失，丧失其正常的功能作用，而且会导致突触蛋白失去功能和神经退行性病变引起神经纤维缠结(NFTs)[17]．Tau蛋白的磷酸化与AD患者病程中认知功能缺失密切相关[18]．在以Tau蛋白为靶点开发候选药物的研究方向主要包括抑制Tau蛋白过度磷酸化、抑制Tau蛋白聚集和促进Tau蛋白分解等[9]，但是对于Tau蛋白相关药物的开发仍处于早期阶段．目前，在研的Tau蛋白抑制剂包括Semorine-mab、Gosuranemab、Zagotenemab等，绝大多数仍处于临床Ⅱ期，后续研究进展仍有待观察．

1.4 神经炎症假说

由于在AD患者大脑功能的检测中存在炎症因子、急性期反应物等诸多炎症指标，证明炎症与AD的病程发展密切相关，而神经炎症主要是由小胶质细胞介导的．小胶质细胞在免疫防御中发挥巨噬细胞的作用，脑内β-淀粉样蛋白的聚集可能会引起小胶质细胞过度激活，导致促炎因子大量释放促进AD的发展．因此，阻断小胶质细胞的炎症通路或可作为抗AD药物开发的思路．

1.5 金属离子紊乱假说

与正常人群脑内金属离子浓度相比，AD患者脑内淀粉样斑块中的金属离子浓度为正常大脑的5倍左右．AD患者脑内高浓度的铜离子、铁离子和锌离子等金属离子会引起氧化应激作用，同时与Aβ多肽聚合形成更具毒性的Aβ寡聚体[19-20]．其中Aβ-Cu2+复合物会催化产生氧簇自由基造成氧化损伤严重，破坏细胞功能，而Aβ寡聚体与锌离子、铁离子的结合在加剧氧化应激过程的同时，也会导致神经元受损，最终加剧AD进程．金属离子紊乱假说是比较新的假说，所以可能成为抗AD药物开发的新方向．

2 上市药物

目前上市的抗AD药物包括4种，胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、Aβ抑制剂以及肠道菌群调节剂，这些药物可以通过抑制乙酰胆碱活性促进或恢复胆碱功能，对于初期和中期AD患者起治疗作用，维持患者认知状态[21-22]．但是，这些药物并不能改善AD患者病情发展，只能发挥延迟作用，而且基本都具有严重副作用，如他克林具有肝毒性，卡巴拉汀有恶心、呕吐等胃肠道不良反应等[23]．并且在治疗效果上，这些药物也仅仅能延缓疾病进展以及改善症状，并不能够根治疾病．这显然亟需开发更有效的药物．

从2003年开始，AD一直没有新的药物获批上市，直到2019年和2021年，才有新的药物获批，分别是Aducanumab[24]和GV-971[25]．

2019年11月2日我国上市了由中国海洋大学、中科院上海药物所与上海绿谷自主研发的抗AD药物GV-971(甘露特钠胶囊，商品名“九期一”)．它是从海藻中获得的甘露寡糖二酸，是中国原创、全球首个靶向脑-肠轴的AD治疗新药，通过重塑肠道菌群平衡，从而改善认知功能障碍，应用于轻度至中度AD治疗．2020年4月，该药获批在美国进入临床试验．这款药物也一定程度上填补了市场的空白．

GV-971研究者通过表面等离子共振(SPR)芯片筛选方法获得国际首个靶向Aβ的寡糖分子971．通过体内研究表明971能够明显改善转基因小鼠的学习记忆能力以及日常生活能力，可通过多环节抑制Aβ的神经细胞毒性．在研究过程中，研究者使用AD小鼠模型，通过粪便移植实验证明了肠道微生物群的失调与AD发病机理中的神经炎症存在着某种潜在的机制联系[26]．通过对小鼠的菌群变化和体内相关指标的分析发现，在AD进展过程中，肠道菌群组成的改变会导致苯丙氨酸和异亮氨酸的外周积累，进而刺激促炎性Th1细胞的分化和增殖[26]．而脑浸润的外周血Th1免疫细胞与M1小胶质细胞激活相关，会促成神经炎症[27]．GV-971可恢复正常的微生物特征，降低苯丙氨酸和异亮氨酸的浓度，从而减少与Th1细胞相关的神经发炎．因此，GV-971的出现揭示了肠道菌群失调促进神经炎症在AD进展中的作用，提出了通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低Aβ沉积和Tau蛋白过度磷酸化，为抗AD药物的研发提供新思路[27]．

事实上，在过去一段时间内，GV-971这款新药一直伴随着学术界和业界的争议．鉴于AD疗法的紧缺性和病患的需求，国家药监局批准了GV-971的上市申请，但在这款药物上市后，仍然被要求继续进行药理机制方面的研究，继续进行长期安全性有效性研究，并完善寡糖的分析方法．如果后续数据不理想，可能意味着这款药物会被撤回．

在2021年6月7日，美国FDA批准了渤健与卫材公司联合开发的Aducanumab上市．这是近20年间，美国FDA针对AD唯一批准上市的新药．它是一款基于β-淀粉样蛋白靶点研发的人类单克隆抗体．它能够有选择性地与AD患者大脑中的β-淀粉样蛋白沉积结合，然后通过激活免疫系统，将沉积蛋白清理出大脑．患者使用Aducanumab后，能显著改善其认知能力[28-29]．另外，之前基于β-淀粉样蛋白的在研药物基本都失败于临床试验中，这导致β-淀粉样蛋白假说一直备受争议．Aducanumab的成功也进一步证实β-淀粉样蛋白沉积假说的正确性．虽然Aducanumab在临床试验中历经坎坷，但是其成功获批上市，给正在进行AD药物研发的公司带来希望，坚定研发信心．

总结目前抗AD的上市药物见表1．

表1 抗AD的上市药物Tab. 1 Anti-AD drugs on the market

3 失败药物

许多潜在的治疗AD药物在开发过程或者后期临床试验中出现疗效或者安全性问题，药物研发不得不宣告失败[10](表2)，另外还有部分在研药物其研发进展停滞不前，处于“休眠期”．关于治疗AD药物的研发，其成功率接近零．研究[25-37]显示，全世界约有120种AD药物正在开发中，而恶性肿瘤药物为6833种，糖尿病为433种；AD临床试验的失败率高达99.6%，而癌症药物的失败率为92%．而每一种药物的研发，在时间上为10～15年，在金钱上花费近30亿美元．本世纪以来，各大制药企为AD市场投入了约2000多亿美元，但仅2018年至2019年初，就有8种药物因为疗效差或毒性高，Ⅲ期临床试验均宣布失败．

表2 部分研发失败的AD药物Tab. 2 Some AD drug candidates that have been terminated

针对治疗AD药物的研发领域，由于AD的生物学定义不明确、生物标志物有限，并且研发试验时间长、费用高等原因，大型药企频频受挫，对其打击重大．世界上几家制药巨头公司已纷纷中止几项大型AD症Ⅲ期临床试验，例如美国辉瑞公司在2018年就宣布退出AD症研发领域．在全球医药界，AD药物的研发始终是一大难题．

续表

4 在研药物

根据“创新药周期理论”，AD药物将是下一个医药大市场，尽管目前AD药物的研发可谓举步维艰，但依然有很多公司仍愿意屡败屡战，未来癌症如果得到有效控制，创新药市场的一大盛宴将是AD．因此，为了研发治疗AD药物，全球制药企业和科研人员仍在不懈努力，其进展在各界均备受关注[65]．

尽管2019年有大规模的Ⅱ/Ⅲ期、Ⅲ期临床试验中止，但是截至2021年1月，在全球临床试验数据库clinicaltrials.gov搜索，仍有232项尚未招募/正在招募/正在进行的AD临床试验．在研的AD药物有126种[36,66-67]，其中处于Ⅲ期临床试验中的有28种，Ⅱ期临床试验中的有74种，Ⅰ期临床试验中的有24种[60-67]．目前有21种药物披露了临床试验数据(表3)．综上所述，与2020年的121种相比，增加了5种(Ⅲ期减少1个药剂，Ⅱ期增加9个药剂，Ⅰ期减少3个药剂)，且针对Aβ或Tau蛋白以外的在研药物数量有所增加．自2020年以来，Ⅲ期临床试验有5个预防试验，Ⅱ期临床试验有2个预防试验；在过去的6年中，Ⅲ期临床试验的数量保持不变，而Ⅱ期预防试验的数量则有所不同(0～4次)[67]．因此，AD药物研发的势头仍然迅猛．

表3 部分正在临床研究的AD药物Tab. 3 Some AD drug candidates under clinical study

续表

5 抗AD新药的研发展望

(1)高效生物标志物的发现．目前医药公司的研发重点为症状明显的临床治疗阶段，对于预防研究相对较少．当AD患者出现早期临床症状时，体内病理现象早已出现，单纯的药物治疗无法根治，因此寻找有效的AD生物标志物是早期发现AD患者的前提，也是治疗AD的关键．

(2)新发病机制的探究．过去百年间，由于AD发病机制尚不明确，虽有几种药物被FDA获批，但其不能改变疾病的进展，并且能引起严重的副作用，导致AD治疗药物的研发艰难而缓慢．直到最近GV-971的成功上市，说明了AD的发生可能与葡萄糖代谢、慢性炎症反应和脑-肠轴等方面息息相关，提供新的思路拓展AD研究的新领域，也意味着AD新发病机制的探究迫在眉睫．

(3)新研发思路的探究．固有无序蛋白(IDP)是一种结构会随着微环境的改变而变化的蛋白质．目前，Graffinity制药公司发现了一些能够抑制在AD中发挥重要作用的无序蛋白的小分子．因此，IDP有望成为抗AD新药研发新靶点．

随着科技发展，CRISPR-Cas9编辑技术不仅可以治疗基因缺陷方面的疾病(例如通过去掉编码AD疾病相关蛋白的基因，中止致病蛋白的合成)，而且可以成功培育理想的AD动物模型，精准模拟人类神经退行性疾病，为治疗老年痴呆等疾病提供稳定、可靠的动物模型，推动药物筛选和治疗方案制定．

随着医学、生物学等基础研究的不断发展，人们在不断对AD进行探索，先前失败的经验也为未来药物研发提供了新的线索，在此基础上不断调整药物研发方向并转变思路，AD药物研发仍充满希望．