子痫前期患者24 h 尿蛋白定量与其不良妊娠结局的相关性临床研究

瞿 琳，周 欣，殷 茵，孙丽洲

南京医科大学第一附属医院产科，江苏 南京 210029

子痫前期是一种妊娠期特发性疾病，全球范围内发病率约4.6%［1］，可导致母儿不良妊娠结局。子痫前期的临床表现复杂，病情进展及严重性个体差异性大，给临床诊断及治疗带来了极大的困难。既往把尿蛋白作为诊断子痫前期的一个必要条件，且认为尿蛋白的程度与子痫前期的严重程度有直接关系。随着对疾病研究的深入，近年来研究发现，10%～20%的子痫前期患者在最初的临床表现中并不出现尿蛋白，也有部分严重子痫前期及HELLP综合征孕妇并未表现出蛋白尿［2］。2010年英国国立卫生与临床研究所（NICE）在诊断子痫前期的必要条件中去除了蛋白尿［3］之后，美国、英国、加拿大、新西兰等地均相继对子痫前期的诊断标准和指南做出了调整［4］，我国在2015 年也在指南中做了相应的改变，强调了蛋白尿不作为子痫前期诊断的必要条件［5］。上述各指南均不强调尿蛋白在子痫前期诊断中的价值，但是，尿蛋白的程度对妊娠结局及围生儿结局的影响，各地临床报道意见不一［6-7］。我国在指南中也提出，蛋白尿及其程度是对子痫前期进行综合性评估的重要因素之一。

本文回顾性分析子痫前期患者24 h 尿蛋白定量与不良妊娠结局与之间的相关性，期望能为子痫前期诊治提供临床依据。

1 对象和方法

1.1 对象

选择2018年1月—2019年7月南京医科大学第一附属医院产科收治的单胎子痫前期孕妇222 例，诊断标准依照《妇产科学》9版［8］，排除标准：慢性肾病、免疫系统疾病、Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病、心脏病、前置胎盘、多胎妊娠等妊娠期合并症及并发症。依据24 h 尿蛋白定量结果将其分为：轻度蛋白尿组（125例）（0.3 g≤24 h 尿蛋白定量＜2.0 g），中度蛋白尿组52例（2.0 g≤24 h尿蛋白定量＜5.0 g），重度蛋白尿组45例（24 h尿蛋白定量≥5.0 g）［9］。3组孕妇在年龄、体重指数（BMI）、孕次、产次及是否合并慢性高血压的比例等方面均无统计学差异（表1）。

表1 3组一般情况对比Table 1 Comparison of general conditions among 3 group

1.2 方法

记录住院期间病例资料的发病孕周、分娩孕周，临床表现及实验室检查结果。对比各组间孕产妇、胎儿及新生儿不良妊娠结局情况。

1.2.1 临床表现

以头痛、视物模糊等主诉及眼底改变为具体改变内容。眼底检查以眼底出现水肿、出血或动静脉比＞2∶3 为异常。重度水肿指水肿达腹壁或出现全身水肿、腹腔积液。

1.2.2 实验室检查

以终止妊娠前24 h内检查结果计入统计。

1.2.3 子痫前期不良妊娠结局

①孕产妇：胎盘早剥（以超声诊断及产后胎盘检查为诊断依据），HELLP 综合征（诊断标准依据《妇产科学》9 版），胸、腹腔积液、产后出血（超声诊断及手术中所见作为诊断依据）等；②围生儿：胎儿生长受限（超声诊断及新生儿出生体重为诊断依据），胎儿窘迫、胎死宫内、医源性早产、新生儿窒息（诊断标准依据《妇产科学》9版），围生儿死亡等。

1.3 统计学方法

采用SPSS 13.0 软件对数据进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（）表示，组间比采用方差分析及SNK 法两两比较；计数资料以百分率表示，采用χ2检验和Fisher 确切概率法，P＜0.05 为差异有统计学意义。ROC 曲线分析法分析24 h 尿蛋白定量对各不良妊娠结局的预测价值。

2 结果

2.1 临床表现

中度及重度蛋白尿组患者的发病孕周及分娩孕周均早于轻度组，差异有统计学意义（P＜0.05）；重度组的发病孕周显著早于中度组（P＜0.05），这两组间的终止妊娠孕周无显著差异（P＞0.05）。中度及重度蛋白尿组患者的血压、头痛视物模糊等症状以及重度水肿的发生率均显著高于轻度组（P＜0.05），而中度组与重度组两组间上述各指标间均无显著差异（P＞0.05）。3 组患者的眼底改变无显著差异（P＞0.05，表2）。

表2 3组临床特征对比Table 2 Comparison of clinical characteristics among 3 groups

2.2 实验室检查

随着24 h尿蛋白水平的增加，血浆白蛋白水平明显下降，血清总胆固醇水平明显升高，3组间差异均有统计学意义（P＜0.05）；中度与重度蛋白尿组乳酸脱氢酶、尿素氮及血肌酐水平，均较轻度组明显上升（P＜0.05），中度组与重度组之间差异无统计学意义（P＞0.05）；重度蛋白尿组与轻度蛋白尿组相比，血小板计数明显下降，天门冬氨酸氨基转移酶、甘油三酯及D⁃二聚体水平明显上升（P＜0.05），这几项指标在轻度组与中度组之间差异无统计学意义（P＞0.05）；血红蛋白、丙氨酸氨基转移酶、纤维蛋白原水平，3 组间两两比较差异均无统计学意义（P＞0.05，表3）。

表3 3组实验室检查对比Table 3 Comparison of laboratory indexes among 3 groups（）

与轻度蛋白尿组比较，aP＜0.05；与中度蛋白尿组比较，bP＜0.05。

2.3 孕产妇不良妊娠结局

3组患者胸腔积液的发生率随尿蛋白程度的加重而逐渐升高，组间两两比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。中度及重度蛋白尿组的患者，HELLP综合征及腹腔积液的发生率显著高于轻度蛋白尿组（P＜0.05）；中度蛋白尿组与重度蛋白尿组比较，上述并发症的发生率之间差异无统计学意义（P＞0.05）。胎盘早剥、产后出血及剖宫产的发生率，3组患者比较差异均无统计学意义（P＞0.05，表4）。

表4 3组孕产妇不良结局对比Table 4 Comparison of adverse pregnancy outcome among 3 groups

2.4 围生儿不良结局

随着24 h尿蛋白程度的增加，医源性早产的发生率增加，新生儿出生体重下降，组间两两比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。中度及重度蛋白尿组的患者，胎儿生长受限（FGR）及新生儿窒息的发生率显著高于轻度蛋白尿组（P＜0.05）；中度蛋白尿组与重度蛋白尿组比较，这两项指标的发生率之间差异无统计学意义（P＞0.05）。胎儿窘迫、死胎及围生儿死亡的发生率，3 组患者比较差异均无统计学意义（P＞0.05，表5）。

表5 3组围生儿不良结局对比Table 5 Comparison of fetal adverse pregnancy outcome among 3 groups

2.5 24 h 尿蛋白定量与子痫前期部分不良妊娠结局的关系

ROC 曲线分析显示，24 h 尿蛋白对HELLP 综合征、胸腔积液、腹腔积液、FGR 及医源性早产的发生有一定的预测价值（AUCHELLP=0.749，P＜0.001；AUC胸水=0.819，P＜0.001；AUC腹水=0.827，P＜0.001；AUCFGR=0.703，P＜0.001；AUC医源性早产=0.764，P＜0.001）。Youden 指数显示24 h 尿蛋白定量对HELLP综合征、胸腔积液、腹腔积液、FGR及医源性早产的最佳预测值分别为1.70 g、2.69 g、2.36 g、1.39 g、1.13 g，此时敏感性和特异性分别为：HELLP综合征94.4%vs.57.8%、胸腔积液81.4%vs.74.9%、腹腔积液87.5%vs.73.1%、FGR 72.7%vs.62.8%、医源性早产76.6%vs.69.4%（图1）。24 h 尿蛋白对胎盘早剥、胎儿窘迫、胎死宫内、新生儿窒息及围生儿死亡等无明显预测价值。

图1 24 h 尿蛋白定量与子痫前期部分不良妊娠结局关系的ROC曲线Figure 1 ROC curve of 24 h urinary protein quantifica⁃tion and partial adverse pregnancy outcome in preeclampsia

3 讨论

子痫前期是妊娠期常见严重并发症，目前的研究表明，子痫前期的基本病理变化是全身小血管痉挛和血管内皮损伤，正是由于这些变化导致全身多脏器血流灌注减少，引起母儿不良妊娠结局。肾脏是子痫前期的敏感靶器官，肾脏血管痉挛导致肾小球滤过膜受损，血浆蛋白漏出。既往研究表明，子痫前期的临床症状出现落后于其病理基础改变［10］，由于机体肾脏代偿作用，尿蛋白常表现较晚。在尿蛋白出现时，机体可能已经出现包括胎盘、胎儿在内的多脏器功能隐性损害，因此，蛋白尿的渐进性增加预示着母体疾病程度的加重，并与胎儿不良结局有可能相关。

本组资料中，中、重度蛋白尿组患者，其血压较轻度蛋白尿组患者明显增高，头痛、视物模糊及严重水肿的比例亦增加，差异有统计学意义。患者头痛症状加重可能与血压升高，脑血管痉挛加重有一定相关。此外，随着蛋白尿漏出增加，子痫前期患者可能会出现以白蛋白丢失为主的低蛋白血症，机体胶体渗透压下降，可能导致脑水肿、眼底水肿甚至全身水肿等，继而出现头痛、视物模糊等症状加重。本研究结果提示，子痫前期患者临床表现的严重程度与24 h 尿蛋白定量程度之间存在相关性。该结果与Mateus等［11］的研究结果一致。

本组资料中，中、重度蛋白尿组的患者，其生化检查中表现出明显的低蛋白血症及高脂血症，并伴有尿素氮、肌酐水平增高等肾脏功能的损害。国内多个研究中心也有相似结果，蒋立等［12］发现，随子痫前期病情的加重，患者总胆固醇、甘油三酯水平上升，总胆固醇、甘油三酯是子痫前期的独立危险因素。麦彩园等［13］在研究中发现，尿素氮水平随子痫前期病情的发展而上升。子痫前期患者病程中肾脏对蛋白的排泄异常，随尿蛋白程度的增加，机体内蛋白水平下降，肝脏合成白蛋白及脂蛋白的能力代偿性增强。脂蛋白分子量大，不易通过基底膜排出，最终会导致高脂血症；当合成的白蛋白不足以补充从尿中丢失的白蛋白时，临床上就出现低蛋白血症。

关于尿蛋白严重程度与母儿不良妊娠结局之间的关系，目前各地研究结果不一致。Kim 等［14］在研究中认为，尿蛋白水平增高与母儿不良妊娠结局之间存在相关性。Ghaly 等［15］研究提示母体的低蛋白水平与FGR发生有关。但有研究结果表明，尿蛋白水平与母儿妊娠结局无显著相关性，不影响妊娠结局［16-18］。本研究结果提示，中、重度蛋白尿组患者中HELLP综合征的发生率显著高于轻度蛋白尿组，中、重度蛋白尿组HELLP 的发病率分别为13.4%及15.6%，显著高于国内其他研究［13，19］。国外研究显示，HELLP 综合征在子痫前期中的发病率为10%～20%［20-21］，与本研究结果类似。这一结果可能与各医疗机构对该病的纳入诊断标准不同有关。本研究显示，24 h尿蛋白定量＞5 g时，血小板计数明显减少，LDH及D⁃二聚体水平显著升高。子痫前期发病机制复杂，HELLP的发生可能与微血管病变和血管内凝血激活有关。24 h 尿蛋白水平与HELLP 综合征的发病之间存在一定的相关性。

本研究提示，蛋白尿程度的加重与母体胸腹腔积液的发生增加之间存在着相关性。24 h尿蛋白定量增加，毛细血管渗漏现象的发生随尿蛋白的增多而加重。原因考虑系低蛋白血症致血浆胶体渗透压降低，血管内水分流入第三间隙，血液高度浓缩，加重血栓的进一步形成，子痫前期患者全身小动脉痉挛加重，从而引起广泛的毛细血管内皮损伤和通透性增强，临床上出现严重水肿、胸腹腔积液等毛细血管渗漏现象。当24 h 尿蛋白≥2.0 g/L，腹腔积液的发生率随蛋白尿程度的增加有升高趋势，但无统计学差异，可能与本研究例数有限有关，也不排除存在其他因素导致子痫前期患者毛细血管渗漏现象的发生可能。临床上，大量胸腹腔积液的出现，会影响孕妇的心肺功能，要警惕肺水肿、心衰等的发生。研究中我们发现，3 组患者剖宫产率无显著差异。尿蛋白程度不作为终止妊娠的指标，更不是剖宫产指征。但是，伴随尿蛋白程度的增加，可能出现一系列严重并发症，影响母儿预后，会导致剖宫产率增加。

本组资料提示，随24 h 尿蛋白的增加，子痫前期患者FGR 及医源性早产的发生率增加。子痫前期是一种胎盘源性疾病，胎盘血管痉挛导致子宫胎盘低灌注，同时低蛋白血症可导致胎儿宫内处于低营养状态，在此基础上，高脂血症可使胎盘动脉发生粥样硬化，进一步增大血流阻力，减少胎盘灌注，导致胎儿生长受限。陈自力等［22］在研究中发现，部分患者在出现子痫前期症状前，首发表现为胎儿生长受限。临床工作中，合并蛋白尿的子痫前期患者，往往由于母体病情的变化或胎儿生长受限，导致医源性早产的增加。本研究还显示，24 h 尿蛋白定量程度与新生儿窒息的发生密切相关，与胎盘早剥、围生儿死亡等严重母儿不良预后之间无明显相关，这一结果与国内多项研究结果一致［23-24］。

ROC 曲线分析显示，24 h尿蛋白定量对HELLP综合征、胸腔积液、腹腔积液、FGR及医源性早产的发生有一定的预测价值，最佳预测界值分别为1.70 g，2.62 g，2.62 g，2.35 g，1.38 g，而对胎盘早剥、胎儿窘迫、胎死宫内、新生儿窒息及围生儿死亡等严重母体并发症及围生儿并发症无明确预测价值。

通过前述分析认为，24 h 尿蛋白定量不作为终止妊娠的指征，但可以间接反映子痫前期病情变化，与HELLP 综合征、胸腹腔积液、FGR、医源性早产等母儿不良妊娠结局相关，可以作为子痫前期病情发展的一个观察指标。24 h 尿蛋白定量无创便捷，简单易行，临床上可反复检查。子痫前期的期待治疗中，对患者进行24 h 尿蛋白定量的动态监测，可间接了解母儿病情变化及进展，辅助其他相关检查，个体化治疗和管理子痫前期孕妇，适时终止妊娠，以期获得母儿良好结局。