全面评估，合理决策：基于胰高血糖素样肽1受体激动剂用药风险的最新发现

何丽云，张化冰，李玉秀

中国医学科学院北京协和医院内分泌科 国家卫生健康委员会内分泌重点实验室，北京 100730

胰高血糖素样肽- 1(glucagon-like peptide-1， GLP- 1)是一种内源性肠促胰素，由肠L-细胞分泌[1]。胰高血糖素样肽1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP- 1RAs)通过克服内源性GLP- 1的缺陷，达到药理性激动GLP- 1受体的目的。作为一种新型降糖药物，GLP- 1RAs不仅可有效降低血糖且低血糖风险小，同时可改善患者代谢[2]，已被广泛用于治疗2型糖尿病[3]。大规模随机对照研究证实， 部分GLP- 1RAs(如利拉鲁肽、司美格鲁肽)可减少心肌梗死、脑卒中事件的发生，甚至可降低死亡率[2]。现行国内外糖尿病管理指南均建议在心血管疾病高风险或确诊心血管疾病的2型糖尿病患者中优先使用GLP- 1RAs[4- 5]，而利拉鲁肽、司美格鲁肽已被美国审批上市用于减重治疗，成为非常有前途的新兴减重药物。但与此同时，GLP- 1RAs的使用又与多种疾病的发生风险相关，因此对GLP- 1RAs用药的有效性与安全性进行全面评估具有重要的实践意义。

1 GLP- 1RAs的有效性

GLP- 1RAs可通过葡萄糖依赖性增加胰岛素分泌及抑制胰高血糖素分泌、减慢胃排空、减少食物摄入量等机制来控制血糖和体质量，同时通过改善胰岛素抵抗、调节脂质合成与代谢、抑制肝脏炎症、改善肠道菌群失调等机制改善糖脂代谢[6]。GLP- 1RAs可显著降低糖尿病人群的空腹/餐后血糖、糖化血红蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)水平以及血糖变异率[7]，并具有较低的低血糖发生风险[8- 9]。

最新荟萃分析显示，GLP- 1RAs可减少12%的主要心血管结局事件及9%的心力衰竭住院事件，降低21%的肾脏复合结局发生风险[10]。目前，国内外指南均推荐GLP- 1RAs和/或肾葡萄糖转运子- 2抑制剂(sodium-glucose cotransporter- 2 inhibitor，SGLT- 2i)用于降低糖尿病患者心血管疾病及肾脏疾病发生风险[4- 5, 11]。GLP- 1RAs在2型糖尿病人群中的心血管保护作用似乎独立于其降糖作用[8]，例如，GLP- 1RAs 治疗5年可在每1000例已确诊的心血管疾病患者中，减少8起非致死性心肌梗死、16起非致死性脑卒中和13起死亡事件发生[12]。无论HbA1c水平如何，最新国际指南均建议在动脉粥样硬化性心血管疾病高风险或已确诊为2型糖尿病的患者中使用GLP- 1RAs[4- 5, 13]。本团队既往研究显示，在不同性别、年龄、体质量指数、HbA1c、肾小球滤过率、糖尿病病程等基线特征的亚组人群中，GLP- 1RAs的心血管保护作用并无显著差异[14]，但伴有明确心血管疾病史的人群经GLP- 1RAs治疗后心血管结局获益可能更加明显[10, 14]。另外，GLP- 1RAs相关的心血管结局试验研究数据显示，亚洲人群使用GLP- 1RAs的心血管结局获益可能优于白种人群[15]。

GLP- 1RAs具有显著的减重作用，荟萃分析结果显示，使用GLP- 1RAs 6个月后体质量平均下降1.5 kg[8]，若GLP- 1RAs使用剂量大于降糖治疗剂量，则体质量下降幅度更为明显。每日皮下注射利拉鲁肽3.0 mg可分别减轻伴和不伴2型糖尿病的超重/肥胖受试者体质量6.0%(6.4 kg)[16]和5.4% (5.6 kg)[17]。2021年完成的几项STEP系列减重临床试验研究[18- 20]显示，每周皮下注射2.4 mg司美格鲁肽,受试者体质量下降14.9%～17.7%[9]。在美国，利拉鲁肽和司美格鲁肽已被批准用于超重或肥胖人群的减重治疗[21- 22]。

2 GLP- 1RAs的安全性

2.1 已知不良反应

GLP- 1RAs常见的不良反应主要为轻度、一过性胃肠道不适(如恶心、呕吐)，这些症状往往会随时间推移而逐渐减轻；重度恶心和呕吐的发生一般与GLP- 1RAs的使用剂量及类型有关，其发生率通常为10%或更低[14, 23]。

早期动物实验中观察到GLP- 1RAs可能增加甲状腺髓样癌发生风险，随后多项GLP- 1RAs相关临床试验并未发现甲状腺髓样癌发生风险增加[14]。由于缺乏专门评估GLP- 1RAs相关甲状腺髓样癌风险的长期随访研究，目前GLP- 1RAs与甲状腺髓样癌风险的关系尚无确切结论，因此药品说明书对甲状腺髓样癌风险给予了警示，并将具有甲状腺髓样癌病史、家族史或患有2型多发性内分泌肿瘤综合征 (multiple endocrine neoplasia-2，MEN- 2)作为用药禁忌证。研究提示，GLP- 1RAs治疗可能会增加胰腺炎[24]及糖尿病视网膜病变[25]的发生风险，因此这些可能的副作用在后续临床试验中被指定为关键安全性结局进行追踪。GLP- 1RAs相关随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)荟萃分析结果显示，GLP- 1RAs的使用与胰腺炎、胰腺癌、糖尿病视网膜病变及乳腺癌的发生风险均无显著相关性[8, 10, 26]。目前，国内部分GLP- 1RAs的药品说明书中已标明：应告知患者急性胰腺炎的特征性症状；用药过程中若怀疑患者发生了胰腺炎应停用；如确诊胰腺炎，则不能再使用；对于有胰腺炎病史的患者，需慎用。

2.2 胆囊或胆道疾病发生风险

早期有学者基于病例报道和药物不良反应监测系统分析结果，提出GLP- 1RAs可能增加使用人群的胆囊或胆道疾病发生风险[27]。后续来自英国的回顾性研究也提示GLP- 1RAs的使用可能与胆囊或胆道疾病发生风险增加相关[28]。

多项RCT研究发现，使用GLP- 1RAs的人群与使用安慰剂的对照组人群相比，发生胆囊炎或胆石症的病例数增多[20, 29- 30]；但也有GLP- 1RAs相关研究并未观察到这一现象[31]。一篇于2019年发表的利拉鲁肽大规模RCT研究的事后分析显示，与安慰剂组相比，利拉鲁肽的使用与急性胆囊或胆道疾病发生风险增加显著相关[32]。基于以上证据，GLP- 1RAs作为一类药物，与胆囊炎或胆石症发生风险的相关性尚不能得到明确结论[21]。此外，多项临床研究未将胆囊或胆道相关不良反应作为重要安全结局事件进行报告，且相关事件报告并不充分，由此可能产生报告偏倚。同时，GLP- 1RAs相关的胆囊或胆道疾病发生风险在临床实践中也一直未引起重视。

本研究团队认为这一现状值得更多的关注[33]，为进一步总结GLP- 1RAs与胆系疾病的关系，近期对76项(共计103 371例患者)GLP- 1RAs相关RCT研究进行了系统综述与荟萃分析[34]。纳入分析的胆囊疾病主要包括胆石症、胆囊炎及胆囊囊肿等，胆道疾病主要包括胆管炎、胆道阻塞、胆管狭窄等。结果发现，使用GLP- 1RAs的患者胆囊或胆道系统疾病的相对风险增加37%，其中，胆石症风险增加27%、胆囊炎风险增加36%、胆道疾病风险增加55%。但使用GLP- 1RAs的患者胆囊或胆道疾病的绝对风险不高，相比未使用GLP- 1RAs组患者，每10 000人每年仅增加27例胆囊或胆道系统疾病。值得注意的是，更高的GLP- 1RAs使用剂量，更长的GLP- 1RAs用药时间，其相关胆囊或胆道疾病风险更高。GLP- 1RAs更高剂量是指≥利拉鲁肽1.8 mg/d、司美格鲁肽1.0 mg/周、度拉糖肽1.5 mg/周、阿必鲁肽50 mg/周、索马鲁肽7 mg/d，更长的GLP- 1RAs用药时间是指GLP- 1RAs使用时间≥26周。相比较低使用剂量，GLP- 1RAs高使用剂量的胆囊或胆道疾病风险增加明显[RR(95% CI)： 1.56(1.36～1.78)比0.99(0.74～1.33)]；相比较短使用时间，GLP- 1RAs长使用时间的胆囊或胆道疾病风险更高[RR(95% CI)：1.40(1.26～1.56)比0.79(0.48～1.31)]。

与用于2型糖尿病人群相比，GLP- 1RAs用于减重人群的胆囊或胆道疾病风险更高[RR(95% CI)：2.29(1.64～3.18)比1.27(1.14～1.43)]。在使用GLP- 1RAs的2型糖尿病人群中，每10 000人每年增加13例胆囊/胆道系统疾病；而在使用GLP- 1RAs的减重人群中，每10 000人每年增加119例胆囊/胆道系统疾病[34]。这可能与减重人群为达到快速减重效果，采用了较高的GLP- 1RAs使用剂量和/或减重人群具有更高的基线胆系疾病风险相关。因此，GLP- 1RAs用于减重治疗需更加重视胆囊或胆道系统疾病发生风险。

鉴于使用GLP- 1RAs会增加胆囊或胆道疾病发生风险，GLP- 1RAs使用人群相比未使用人群增加了70%的胆囊切除风险。早期有观察性研究提出促胰素类药物的使用可能与胆管癌风险增加相关[35]，但本团队荟萃分析相关的RCT研究并未发现GLP- 1RAs增加胆管癌发生风险(RR=1.43,95% CI：0.80～2.56)[34]。

GLP- 1RAs使用引起胆囊或胆道疾病发生风险增加的潜在机制尚不明确，目前研究认为可能与GLP- 1自身作用和/或GLP1-RAs使用导致的体质量迅速下降有关[32, 34]。GLP- 1可能直接抑制胆囊和胆管运动，导致胆汁淤积和结石形成。体质量迅速下降会导致胆汁中胆固醇过饱和而形成胆结石。研究显示，10%～25%采用极低热量饮食的减重者以及35%采用减重手术达到减肥目的的肥胖者出现了胆结石[36- 37]。二肽基肽酶- 4 (dipeptidyl peptidase- 4，DPP- 4) 抑制剂是另一种肠促胰素类药物，同样能够升高内源性GLP- 1水平。本研究团队近期发表的另一项荟萃分析发现，DPP- 4抑制剂的使用同样与胆囊炎风险增加相关[38]，而DPP- 4抑制剂一般无减重作用，从侧面提示GLP- 1自身作用对胆囊或胆道疾病风险的影响，但亦不能除外DPP- 4抑制剂与胆系疾病的关系缘于葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)对胆系疾病的影响。

如何降低GLP- 1RAs相关胆道疾病的发生率，目前尚无明确建议。逐渐增加GLP- 1RAs剂量可减少胃肠道不良反应，但能否减少胆道疾病的发生尚有待进一步研究加以验证。极低热量饮食后，胆结石的发生可能与食物中过低的脂肪含量有关，因此在使用GLP- 1RAs后保持食物中适量的脂肪含量(7～9 g)可能会有一定帮助。既往在减重手术后使用熊去氧胆酸可降低胆结石的发生率，设计在GLP- 1RAs使用起始时同时加用熊去氧胆酸的随机对照临床试验是未来值得探究的方向。

但需注意的是，胆系疾病并非GLP- 1RAs不良事件常规监测内容，因而该项荟萃分析[34]纳入的试验并未专门评估胆囊或胆道疾病，可能存在报告偏倚；由于GLP- 1RAs会增加胃肠道不良反应的发生率，因此使用GLP- 1RAs的患者会频繁接受腹部影像学(如腹部超声、CT等)评估，使得患者胆系疾病检出率增加，存在监测偏倚的可能性；胆道系统疾病一般通过彩色多普勒超声进行确定，往往分级为Grade 2级及以上其病灶才能被超声捕获，从而导致Grade 1级漏检，以上情况均可能对结果产生一定偏倚。因此，需审慎客观对待该研究结论。此外，GLP- 1RAs相关胆囊或胆道疾病的绝对风险并不高，在有明确心血管疾病或高危因素的患者中，使用GLP- 1RAs带来的绝对心血管获益可能远超胆系疾病增加产生的风险。

3 小结

GLP- 1RAs降糖效果显著且低血糖风险小，具有较好的心血管及肾脏保护作用，临床应用价值和应用前景广阔，但GLP- 1RAs与多种疾病的发生风险相关，需对其安全性进行深入而全面的评估。基于最新荟萃分析结果，发现GLP- 1RAs的使用与胆囊或胆道疾病发生风险相关，尤其在高剂量、长时间使用以及用于减重治疗时，胆囊或胆道疾病发生风险增加显著，临床医生需给予更多关注；但GLP- 1RAs胆囊或胆道疾病的绝对风险不高，因此需与患者共同协商并通过个体化讨论，系统评估GLP- 1RAs使用的临床获益及用药风险，从而作出合理决策。未来，相关临床试验亦应详细且系统地报告GLP- 1RAs使用相关胆囊或胆道不良事件，从而更好地评估其用药安全与风险。

作者贡献：何丽云、张化冰负责查阅文献、撰写论文；张化冰、李玉秀负责论文构思及终稿审核、修订。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突