科技助力结核病防控：现状、进展与对策

2022-03-01刘翠华任小波

中国科学院院刊 2022年1期

关键词：新药宿主结核病

刘翠华任小波汪静逄宇仝舟高福,4*

1 中国科学院微生物研究所北京 100101

2 中国科学院科技促进发展局北京 100864

3 首都医科大学附属北京胸科医院北京 101100

4 中国疾病预防控制中心北京 102206

结核病（Tuberculosis，TB）这一由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）感染引起的古老的慢性传染病至今依然严重危害人类健康，尤其影响到最贫穷和脆弱的群体。在过去的 2000 年中，TB 已造成超过 10 亿人死亡，全球每年依然有约 150 万人死于 TB。世界卫生组织（WHO）提出了《终止结核病战略》（2016—2035 年）的目标，联合国也提出了《变革我们的世界：2030 年可持续发展议程》的 TB 控制目标和 2035 年终止 TB 流行的目标，这些目标设定的年限距今分别只剩下不到 14 年和 9 年的时间[1-3]。但是，按目前趋势计算，依靠现有技术手段，人类消灭 TB 的目标可能要在 160 年后的 2182 年才可能实现[4]。

在与传染病进行较量时，人类最有力的武器就是科学技术。因此，最终战胜 TB 这一难治性慢性传染病也离不开科学发展和技术创新。WHO 的《2020 年全球结核病报告》中列出的优先事项包括：降低感染风险的疫苗、降低约 20 亿已感染人群罹患 TB 风险的疫苗或新药等[5]。时不我待，如果不采取紧急行动加强科技攻关，全球 TB 防治目标很可能无法实现。本文总结了全球及我国 TB 发展态势，分析了科技在 TB 防治中的贡献，并针对科学防控 TB 进行了思考并提出了一系列建议，包括加强 TB 的基础研究研发、研发新型 TB 疫苗和药物、发展新型 TB 诊断技术手段、健全体系支撑并加强保障措施等。本文旨在推进我国防治 TB 的科技布局及政策制定与落实，最终促进《终止结核病战略》目标的实现。

1 TB 发展态势

1.1 全球和我国 TB 流行现状

根据 WHO 最近发布的《2021 年全球结核病报告》，2020 年全球 TB 新发患者数为 987 万，估算发病率持续呈现下降趋势[6]。但受新冠肺炎疫情影响，大量 TB 患者未被及时确诊并及时治疗，导致 TB 死亡数从 2019 年的 140.8 万增加到 2020 年 149.4 万，这是近 15 年来的首次上升（表1）。同时，耐药 TB 仍然是一项严峻的全球公共卫生危机[6]。2019 年，全球有近 50 万名利福平耐药 TB（RR-TB）患者，其中 78% 为耐多药 TB（MDR-TB）。此外，研究显示：全球敏感 TB 治疗成功率为 85%，而 MDR/RR-TB 治疗成功率仅为 57%。还需要指出的是，新冠肺炎大流行的蔓延造成 TB 患者医疗的可及性显著降低，减少了 TB 患者就诊；据模型估算，全球 TB 防控因新冠肺炎疫情倒退 5—8年[5]。

我国多年来一直是 TB 大国，是全球 30 个 TB 高负担、30 个耐药 TB 高负担和 30 个 TB/艾滋病（HIV）合并感染高负担国家之一。2020 年，我国估算的 TB 新发患者数为 84.2 万，从 2019 年的全球第 3 位上升至第 2 位，仅次于印度[6]（表1）。我国的耐药 TB 负担尤为严峻，每年估算 RR-TB 新发患者数 6.5 万，位居全球第二位。此外，我国约有超过 70% 的耐药 TB 患者尚未被发现，这将造成人际传播的巨大风险，并成为我国控制 TB 的严峻挑战[5]。另外，我国现存巨大的潜伏感染人群，总计有超过 3.65 亿人感染过 Mtb，高居全球第二位[7]；这些患者在一生中均有可能发展为活动性 TB，因此对潜伏感染者的早期精准干预意义重大。

表1 2016—2020 年全球及中国结核病负担概况Table 1 Global and China’s TB burden from 2016 to 2020

1.2 全球 TB 防控目标及实现情况

2014 年和 2015 年，WHO 会员国和联合国分别承诺终止 TB 流行的战略目标和议程中包含了 TB 发病率、死亡率，以及 TB 患者及其家庭面临费用大幅下降的具体里程碑目标[1,2]。2017 年 WHO 召开全球 TB 问题部长级会议，该会议成果是《终止结核病莫斯科宣言》[7]。2018 年，联合国大会举行史上首次 TB 问题高级别会议，有国家元首、政府首脑等各方领导人参会。会议制定了政治宣言，重申了对《变革我们的世界：2030 可持续发展议程》和《终止结核病战略》的承诺并增加了新承诺。会上还首次为 TB 预防、治疗与科研资金的需求，以及 TB 感染和患者治疗人数设定了全球目标[3]。

WHO 和联合国提出的“终止全球结核病流行”的具体目标是：与 2015 年相比较，2030 年 TB 死亡率下降 90%，发病率下降 80%；2035 年，分别下降 95%和 90%[1-3]。尽管有上述一系列政治宣言和宏伟目标，但从目前的进展来看，这些全球 TB 防控目标进度迟缓。近 5 年，全球每年新发 TB 患者人数基本维持在同一个水平。根据 WHO 最新发布的《2021 年全球结核病报告》，大多数 WHO 成员国和 TB 高负担国家未能实现《终止结核病战略》2020 年的里程碑目标。此外，新冠肺炎大流行对 TB 防控工作造成了巨大的负面影响（图 1）[6]。

图1 世界卫生组织（WHO）的《终止结核病战略》和联合国终止结核病流行政治宣言的目标实现情况[6]Figure 1 Current situation and milestone progress towards targets set by WHO End TB Strategy and UN’s political declaration on fight against TB[6]

2 科技在 TB 防治中的贡献

2.1 我国科技防治 TB 的成效及面临的挑战

TB 患者给家庭带来严重的经济负担。据一项全国调查显示：每名 TB 患者平均自付经济负担超过 1.5 万元，约有 1/4 的 TB 患者因病致贫，因而 TB 防治成为健康中国的重要挑战[8]。党中央、国务院高度重视 TB 防治工作，并将 TB 防治战略写入了 2016 年中共中央、国务院印发的《“健康中国 2030”规划纲要》，这也是我国履行对联合国《变革我们的世界：2030 可持续发展议程》承诺的重要举措[9]。近年来，我国还出台了一系列 TB 防控政策和保障措施，有效地促进了我国 TB 疫情的持续下降（2020 年度受新冠肺炎疫情影响稍有回升除外）[6,10]（表1）。除了管理方面的举措，TB 防治目标的最终实现依赖于科技攻关能力的全面提升。根据《国家中长期科学和技术发展规划纲要（2006—2020 年）》，经国务院批准，由国家卫生健康委员会和中央军委后勤保障部卫生局牵头组织实施的国家科技重大专项“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”于 2008 年启动。该专项在“十一五”“十二五”和“十三五”实施期间取得了诸多进展，主要包括：①在 TB 诊断方面。研发出了多项 TB 细菌学、免疫学和分子生物学诊断新技术，使 Mtb 检测时间由 4—8 周缩短至 6 小时以内，痰液中 Mtb 的检出率由 25% 提高到 50%①中华人民共和国科学技术部.“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”国家科技重大专项新闻发布会.(2018-03-27)[2021-11-29].http://www.most.gov.cn/xwzx/twzb/fbh18032701/index.html.；此外，在潜伏感染者的筛查方面，开发的重组 Mtb 融合蛋白用于潜伏感染人群的筛查，提高了目标人群的发现水平[11]。②在 TB 治疗方面。针对 TB 发病人数多、耐药严重的问题，以诊断和可持续治疗为重点，成功研发系列诊断产品并优化治疗方案，使 MDR-TB 病死率降低 9%，达到国际先进水平②中华人民共和国科学技术部.艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治科技重大专项交流材料.(2016-01-11).http://www.most.gov.cn/ztzl/qgkjgzhy/2016/2016jlcl/2016jlzdzx/201601/t20160111_123544.html.。③在 TB 疫苗研究方面。目前，在全球注册的 14 个 TB 疫苗研究中，我国自主研发的 AEC/BC02 和 Vaccae 2 种疫苗位列其中[5]。

尽管取得了上述多项成果，但是距离 2035 年终止 TB 的目标，我国的 TB 防治工作依然任重而道远，并面临一系列重大挑战，主要包括：缺乏 TB 的有效预防手段。用于预防 TB 的疫苗目前只有卡介苗（BCG）1 种，且其对于成人肺结核的保护效力有限，新型 TB 疫苗研发尚需找到新的突破口；我国拥有庞大的 TB 潜伏感染人群，急需适宜的免疫干预手段；尚缺乏有效鉴定 TB 易感人群的筛查方式，这些感染人群中病原清除的免疫学机制也尚不明晰，无法有效开展早期筛查并采取有效的保护措施；耐药 TB 患者的治疗目前依赖于抗 TB 药物，但是现有药物对耐药 TB 患者的治疗成功率仅为 50%[12]，亟待探索基于新机制和新策略的新型 TB 治疗性疫苗等更有效的 TB 治疗手段。

2.2 TB领域的科研进展及其在TB防治中的应用前景

基础和应用基础研究的深入探索，以及创新技术的发展应用，可为科技防治 TB 提供坚实的理论基础和有力的技术支撑。以下简要介绍 TB 领域的研究进展，主要包括 TB 基础研究进展和防治新靶点发现、TB 新疫苗开发、抗 TB 新药研发，以及 TB 临床治疗新方案研究等。

2.2.1 TB 基础研究进展和防治新靶点发现

对于 Mtb 感染、发病和宿主免疫防御机制的认识，以及新靶点和新标志物的发现，是开发 TB 防治新手段的关键。以下从 3 个方面介绍一些近年在 TB 基础研究领域的进展。

（1）耐药 TB 的流行病学及其基因组特征。系统地分析 Mtb 临床耐药菌株的流行病学及耐药基因组特征有助于了解 Mtb 耐药的发展趋势并提供新的耐药分子标识物和新药靶。① 耐药 TB 的流行病学分析。Zhao等[13]通过对中国的耐药 TB 情况进行调查发现：我国的耐药 TB 疫情严重，新发、复发 TB 病例中 MDR-TB 的比例分别为 5.7%、25.6%，并且约 8%的 MDR-TB 病例同时也是广泛耐药 TB（XDR-TB）病例。② TB 耐药基因组的特征。毕利军团队通过对 161 株从临床分离的耐药 Mtb 进行全基因组和转录组测序及数据分析，系统发现了 72 个新的耐药相关基因和 28 个非编码区，为建立新型 TB 耐药检测方法和药物研发提供了一批新的耐药标识物及药物靶标[14]。

（2）TB 免疫应答机制。Mtb 和宿主免疫系统之间的互作和博弈决定了其感染结局。相关方面的进展主要包括：① 在 Mtb 的宿主免疫逃逸机制方面。刘翠华团队近年与高福和邱小波团队合作发现 Mtb 效应蛋白 PtpA 利用宿主泛素抑制固有免疫进而促进病原胞内存活的新机制[15]；揭示 Mtb 表面蛋白 Rv1468c 招募宿主泛素触发宿主异体自噬进而调控宿主炎症免疫反应强度的新机制[16]；发现 Mtb 效应蛋白 PknG 发挥非经典泛素化酶活性抑制固有免疫的新机制，以及通过其不同结构域及其激酶活性阻断自噬流并促进病原胞内存活的新机制等[17,18]。戈宝学团队和饶子和团队合作揭示了一种新型的依赖宿主 E3 连接酶 ANAPC2 导致 Mtb Rv0222 泛素化来破坏宿主免疫应答的新机制[19]。②在宿主的抗 Mtb 感染免疫机制方面。Khan等[20]揭示 Mtb感染能够激活Ⅰ型干扰素/铁代谢信号轴，抑制骨髓生成并损害保护性“训练免疫”，与卡介苗引发的保护性训练免疫背道而驰，提示了骨髓来源巨噬细胞中一种新的病原菌免疫逃逸策略；Ji 等[21]解析了Ⅰ型干扰素与 TB 易感性的相关性，并证明 IL-1α 是体内Ⅰ型干扰素驱动的 TB 易感性的重要调节因子；Scheuermann等[22]解析了肺组织中血小板在 TB 发病进程中的动力学改变和相互作用分子，提示可望通过调节固有免疫应答来重塑肺部免疫应答。

（3）TB 药物靶标的作用机制及结构解析。最近，国内外在 TB 药物靶标的作用机制及结构解析研究方面也取得重要进展，主要包括：张颖团队首次发现了 TB 一线药物吡嗪酰胺的首个作用靶标 RpsA，并揭示了吡嗪酰胺通过 RpsA 抑制 Mtb 的蛋白质翻译过程杀灭 Mtb 的分子机制，为进一步筛选 TB 候选药物提供了重要参考[23]。饶子和团队解析了乙胺丁醇靶标 EmbA-EmbB、EmbC-EmbC 二聚体复合物结构，证实了乙胺丁醇的药物作用靶点和分子机制，为乙胺丁醇的优化和靶向 Emb 蛋白的新药研发提供了理论依据[24]。Rempel 等[25]合作证实 Rv1819c 是维生素 B12（钴胺素）的转运蛋白，并且 Rv1819c 可能成为开发 TB 药物的理想新靶标；他们还解析了 Mtb Rv1819c 的三维晶体结构。Guo 等[26]揭示了贝达喹啉抑制三磷酸腺苷（ATP）酶活性的三维构象，为 TB 药物结构修饰提供了参考。

2.2.2 TB新疫苗开发

目前，唯一获得许可的 TB 疫苗 BCG 不足以遏制全球 TB 流行：BCG 虽然可为婴幼儿提供中等至良好的保护，可以预防重症 TB，但它不能保护青少年和成年人这些 TB 传播的主体人群。因此，急需研发更有效的 TB 新疫苗。目前，至少有 14 种候选疫苗正在积极临床开发中[5]。其中，Tait 等[27]报道的新型佐剂蛋白疫苗 M72/AS01E 的Ⅱb 期临床试验结果显示其对潜伏感染 TB 者的保护率约 50%——该疫苗已获准在部分低收入国家使用。另外，还有数种 TB 疫苗处于临床前阶段。其中有的研究尝试通过改变疫苗接种方式提升其免疫保护力。例如，有研究发现通过静脉注射方式接种 BCG，9/10 感染 Mtb 的猕猴未发展为活动 TB，6/10 的猕猴未检测到 TB 感染[28]。另一研究表明：用腺病毒的疫苗在黑猩猩中单剂量黏膜免疫可增进 TB 控制并抑制抗生素停用后的复发[29]。这一系列研究为 TB 疫苗增效提供了新思路。然而，已有的候选疫苗几乎都没有表现出抗原和免疫多样性。因此，急需开发以多种方式发挥作用的新疫苗，尤其是防止建立初始感染（暴露前）或防止发展成疾病（暴露后）的新型 TB 疫苗。

2.2.3 TB 新药研发

全球范围内，TB 新药研发一度滞缓。近几年随着全球对传染性疾病的逐渐重视，国内、外均增加了在研或进入临床试验阶段的 TB 新药。目前，对敏感 TB 的治愈率约为 85%，而对耐药 TB 的治愈率仅为 34%—55%，加之耐药 TB 患者的治疗需要至少 9—20 个月的二线药物疗程。因此，针对耐药 TB 患者的新药研发一直是全球关注的重点。目前，一些地区已批准 3 种新药（贝达喹啉、德拉马尼和普瑞玛尼）用于治疗耐药 TB，但这些新药存在有效性不足且毒性较大等局限性，仅能作为联合治疗方案的一部分。还有数种 TB 药物处于临床前和临床试验阶段。例如，Ouchi 等[30]研发的 WQ-3810 是一种新型抗耐药结核的氟喹诺酮类药物，可通过作用于 Mtb 的 DNA 螺旋酶发挥作用。Telacebec（Q203）则是 de Jager 等[31]研发的另一种新型 TB 药物，其可通过抑制细胞色素 bc1 复合物来影响病原菌能量代谢；针对该药的Ⅱ期临床试验初步结果显示其具有良好的体外和体内抗 Mtb 活性。尽管已看到了可喜的进展，但是 TB 药物的耐药性发生是必然的，仍需要研发更多高效、低毒的抗结核新药以应对不断产生的耐药 TB。

2.2.4 TB 临床治疗新方案研究

在 TB 新药研发跟不上临床需求的现阶段，针对 TB 的临床治疗方案进行优化是有效提升 TB 防治能力的重要措施之一。该方面主要进展包括：Abidi 等[32]系统比较了标准化短疗程方案（9—12 个月）和传统长疗程方案（18—20 个月或更长）效果，发现短疗程组的治疗成功率（80.0%）高于长疗程组（75.3%）。Conradie 等[33]报道了在南非开展的适用于广泛耐药/耐多药 TB（XDR/MDR-TB）患者的全口服化疗方案，其中使用了包含 3 种口服药品（贝达喹啉、利奈唑胺和普瑞玛尼）的耐药 TB 治疗方案；结果显示，该方案治疗完成率更高，且治疗效果并不劣于传统方案，治疗成功率为 90%。Franke 等[34]报道了一项包含 1 109 例耐药 TB 患者的多个国家参与的使用贝达喹啉和（或）德拉马尼的临床队列短期研究；结果显示，85% 的研究对象在治疗 6 个月内痰菌转阴，HIV 感染者的阴转率为 73%，低于未感染 HIV 者的 84%。

综上，TB 研究领域已日益受到重视并取得了可喜的新进展。我们也欣喜地看到，我国 TB 研究领域近年也涌现出一系列具重大影响力的原创性和引领性的研究成果。但同时，也应认识到，我国在 TB 领域的科技支撑尚不充分、源头科技供给还远不足。因此，尚需加强我国 TB 领域的总体布局和系统研究，从而更好地助力 TB 科技防治工作的进步。

3 科技防治TB的思考和建议

尽管全球、各区域和各国在消除 TB 方面取得了进展，但要实现全球 TB 防控目标，迫切需要进一步加强高效务实的科技防治 TB 的行动。我国作为 TB 大国，TB 防治工作仍然面临诸多挑战，主要体现在基于新机制、新理论、新策略的源头科技创新供给依然严重不足。为深入贯彻“面向人民生命健康”国家战略导向，力争“十四五”时期在 TB 科技防治领域实现突破并有力支撑科技强国建设，急需尽早做好顶层设计，系统科技布局，加大攻关力度，研发具有自主知识产权的 TB 防治新技术、新方法、新手段。基于此，本文针对我国科技防治 TB 提出 5 个方面的建议。

3.1 加强 TB 的基础研究

TB 的发病机制异常复杂且与宿主的免疫、代谢等多方面密切相关，而目前对于 TB 的发病机制尚缺乏全面、深入的了解。需进一步加强 Mtb 与宿主互作的动态调控机制、TB 的保护性免疫机制等方面的研究，为 TB 新疫苗和新药研发提供新策略和新靶点。此外，TB 与肺结节病、炎症性肠病等自身免疫性疾病、糖尿病等代谢性疾病及肿瘤等疾病密切相关，并且存在这些基础疾病的人群往往也是 TB 的易感人群。因此，TB 及其共患病可能存在共性的宿主免疫学发病机制，加强 TB 与这些共患病的共性发病机制研究将可能揭示 TB 易感的分子标识，从而为潜伏感染高危人群的筛查提供新标识，同时还可能为 TB 共患病提供共性防治新手段。

3.2 开发新型 TB 疫苗

TB 疫苗除了可预防 TB 感染以外，还可望作为免疫治疗剂，以缩短 TB 治疗时间或降低治疗结束后的复发风险，从而减少耐药 TB 的发展和扩散。此外，有效的 TB 疫苗还可以应对耐药 TB 并通过预防疾病而减少对抗生素的需求，从而有利于避免耐药性的发生。《终止结核病全球战略》呼吁每年提供大约 2.5 亿美元推进 TB 新疫苗研发。但 2005—2017 年，平均每年投资仅为 9 500 万美元[5]。面对居高不下的 TB 疫情和严重的 Mtb 耐药情况，急需进一步阐明 Mtb 感染过程中肺部区域黏膜免疫的应答特征尤其是 TB 的保护性免疫机制，并基于新理论、新策略和新靶点开发更高效和安全的新型 TB 疫苗；同时，探索新的疫苗免疫学评价手段，并开发疫苗增效新策略用以提高疫苗的保护效力和持久性。

3.3 研发TB新药

耐药TB患者的治疗依赖于 TB 药物，但是现有药物对耐药 TB 患者的治疗成功率较低，并且现有 TB 药物易引发 Mtb 发生耐药。我国的原创性 TB 药物开发能力较为缺乏，科技成果转化率低；今后需加强基于新机制的源头创新的 TB 新药研发，并且在 TB 新药研发中需考虑到对耐药 TB 的有效性、尽量减少耐药的发生。宿主导向的免疫治疗药物是未来研究的主要方向之一，其理念是：消除病原导致的免疫逃逸和免疫耗竭，提升宿主的保护性免疫反应，同时减少过度炎症反应及免疫病理反应导致的组织损伤。宿主导向的免疫治疗药物有望作为耐药 TB 的重要治疗手段之一，与传统的抗生素类 TB 药物联用还可能缩短疗程并缓解耐药发生。因此，加强 Mtb 感染状态下的宿主免疫机制研究并开发基于宿主的 TB 免疫治疗药物将具有重要的临床应用价值。此外，基于 TB 的复杂发病机制和慢性感染的特点，可探索中药复方及其成分在 TB 防治中的作用及机制，并深入研究中西医结合治疗 TB 的新方案。

3.4 发展新型 TB 诊断技术手段

TB 的早期及时确诊对于尽早治疗患者、减少疾病传播至关重要。TB 尤其是耐药 TB 和潜伏感染者的诊断方法和技术尚待提升，急需发现新型诊断标志物，包括可区分活动性 TB 和潜伏感染者的血液标志物、耐药基因分子诊断靶标等。在诊断技术方面，需进一步开发具有更高敏感度和特异性的即时便携式检测方法和手段。此外，由于尚缺乏有效鉴定 TB 易感人群的筛查方式，既往的筛查方式大多基于某个基因位点突变与 TB 发病的关联，且其免疫学机制不明，无法有效开展早期筛查并采取有效的保护措施。同时，由于 TB 易感及发病机制复杂并且影响因素众多，需从系统、整体和动态的角度进行多层次生命组学（包括基因组、蛋白质组、泛素化修饰蛋白质组及代谢组）的整合分析与比较，系统发现可动态指示 Mtb 感染进展状态的宿主特征分子，筛选并精确验证可用于 TB 快速检测与鉴别诊断、提示潜伏感染发病和治疗预后的生物标识物。

3.5 健全体系支撑并加强保障措施

科技是实现《终止结核病全球战略》的重要基础，而科技防治 TB 需要有力的创新环境和资源条件。

（1）营造 TB 科学研究和技术创新的有利环境。制定政策鼓励新的合作研究模式，加强政府和社会资本合作；支持样本、数据等资源和知识产权共享；简化和统一审查研究规程及产品监管程序，提高持续、高效地开展研究并将研究成果进行快速转化和利用的能力；采取一系列财政和非财政的激励措施刺激从基础研究、技术开发到成果转化等各个层面的创新。

（2）加大对 TB 领域的资金投入。TB 的基础研究，以及疫苗开发、药物研发和诊断手段提升等关键领域，长期缺乏充足的经费支持；而且，市场的吸引力也不足以激励企业对 TB 领域资金投入的积极性。因此，急需政府加大对 TB 基础研究的稳定支持，帮助解决 TB 诊防治新技术和新手段开发早期阶段未得到满足的资金需求，并倡议和鼓励企业等开发者联合开发。

（3）推进 TB 领域的创新型人才培养。TB 诊防治新技术和新手段均有赖于对 TB 的致病和免疫机制更深入和全面的了解。因此，需要进一步推进 TB 基础研究和技术创新领域的人才培养，进一步激励、支持和培养一批训练有素的创新型人员队伍，为 TB 的原创研究持续注入新生力量。