不同剂量枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停

赵 茜 高 顶 荣道香陈 信

1.蚌埠医学院第一附属医院儿科，安徽 蚌埠 233004；2.蚌埠医学院第二附属医院心内科，安徽 蚌埠 233040

早产儿呼吸暂停（apnea of prematurity，AOP）是新生儿常见呼吸系统疾病，发病率较高，患儿主要表现为呼吸功能稳定性差，有时伴有呼吸暂停，若不及时治疗，容易造成缺氧性损伤，甚至诱发视网膜病变、坏死性小肠结肠炎、神经发育异常等［1］，影响患儿身心健康，甚至导致患儿猝死。相关研究指出，AOP病因复杂，与二氧化碳通气反应降低、中枢神经系统发育不成熟等有关［2］。现阶段临床主要对AOP患儿进行药物治疗，代表性药物为枸橼酸咖啡因，该药属于中枢神经系统兴奋药物，通过调节呼吸中枢受体，可以改善呼吸肌功能，尽快减轻临床症状，有助于控制、预防呼吸衰竭。但是目前尚未对此药的应用剂量做出标准化要求［3］，因此本研究对比AOP患儿接受不同剂量枸橼酸咖啡因治疗的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究选择2019年10月至2020年12月蚌埠医学院第一附属医院儿科接诊的60例AOP患儿，按照随机数表抽取样本的方法，分为对照组（30例）、观察组（30例）。对照组：男、女分别为20例、10例，出生体重1 528～2 537 g，平均（2 032.7±60.9）g；观察组：男、女分别为17例、13例，出生体重1 531～2 535 g，平均（2 031.6±58.7）g。纳入标准：①患儿于妊娠28～37周出生；②每日发作次数超过3次，伴有面色青紫、肌张力减弱；③每次发作时间超过20 s，且心率低于100次/min；④患儿家长签署知情同意书。排除标准：①先天发育异常者；②重度窒息者；③阻塞性呼吸暂停、先天性肺病等所致AOP者；④先天性畸形者；⑤遗传代谢性疾病者。两组患儿基本资料（出生体质量等）比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

患儿全部置于新生儿暖箱内，清理口咽分泌物，进行弹足底、按摩脊背等触觉刺激，若患儿有发绀情况，则进行无创呼吸机辅助呼吸或是复苏囊加压吸氧。同时，全部患儿均接受枸橼酸咖啡因（药品厂家：成都苑东生物制药股份有限公司；批准文号：国药准字H20163401）静脉泵入治疗，静注时间30 min，首次用量20 mg/kg，待24 h后，进行分组维持治疗。（1）对照组：维持剂量为5 mg/kg；（2）观察组：维持剂量为10 mg/kg；两组每日治疗1次，每次持续泵入10 min，直至呼吸暂停消失后方可停止用药，并且治疗期间加强病情观察、监测。

1.3 观察指标

将临床治疗参数、呼吸暂停发作次数、治疗总有效率、用药不良反应作为观察指标。（1）临床治疗参数：评价呼吸机辅助呼吸时间、AOP消失时间、总氧疗时间、住院时间［4］。（2）呼吸暂停发作次数：评价全部患儿治疗1天、2天、3天时的呼吸暂停发作次数［5］。（3）治疗总有效率：①无效：治疗3天后，症状无好转，甚至发作次数增多；②有效：治疗3天后，症状有所好转，发作次数减少幅度超过50%；③显效：治疗1天后，症状消失，同时停药后无复发；④计算总有效率（有效率+显效率）［6］。（4）用药不良反应：记录不良反应例数、类型（如喂养不耐受、心动过速、烦躁不安）。

1.4 统计学方法

观察数据均以SPSS 23.0统计学软件汇总、处理，计量资料以±s表示，临床治疗参数、呼吸暂停发作次数，组间比较行独立样本t检验；计数资料采用［n（%）］表示，治疗总有效率、用药不良反应的组间比较行χ2检验。检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 分析临床治疗参数

与对照组相比，观察组呼吸机辅助呼吸时间、AOP消失时间、总氧疗时间、住院时间更短，差异有统计学意义（P<0.05），详见表1。

表1 临床治疗参数对比（±s）

表1 临床治疗参数对比（±s）

组别对照组观察组tP呼吸机辅助呼吸时间（d）24.74±2.23 15.67±1.28 19.321<0.001 AOP消失时间（h）27.46±3.42 21.26±1.78 8.893<0.001总氧疗时间（d）7.18±1.63 4.44±1.03 7.783<0.001住院时间（d）45.47±4.98 38.36±3.78 6.229<0.001

2.2 分析呼吸暂停发作次数

观察组治疗1天、2天、3天时的呼吸暂停发作次数均少于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），详见表2。

表2 呼吸暂停发作次数对比（±s，次）

表2 呼吸暂停发作次数对比（±s，次）

组别对照组（n=30）观察组（n=30）tP治疗1天8.82±1.53 6.32±1.42 6.559<0.001治疗2天7.43±1.62 5.25±1.12 6.063<0.001治疗3天6.14±1.61 4.32±1.03 5.216<0.001

2.3 分析治疗总有效率

观察组1例无效（3.33%），对照组7例无效（23.33%），差异有统计学意义（P<0.05），详见表3。

表3 治疗总有效率对比［n（%）］

2.4 分析用药不良反应

观察组不良反应发生率（6.67%）与对照组（10.00%）差异无统计学意义，P>0.05，详见表4。

表4 用药不良反应对比［n（%）］

3 讨 论

AOP是临床常见病症，总结其发病机制为：（1）早产儿延髓低级呼吸中枢尚未发育成熟，且该中枢的神经元髓鞘化程度不高［7］，较之足月儿，其神经连接突触数量减少，难以产生窦房结样自律性节律，所以可因呼吸中枢神经元自主调节功能欠缺而发生频繁的呼吸暂停；（2）早产儿物理接受器以及外周化学末梢均未发育完善，所以对内环境信息刺激无较强敏感性［8］，当早期轻度缺氧后，容易降低血氧饱和度，发生反射性高通气反应，但是随着缺氧时间延长，物理感受器与外周化学耐受后，此时高通气反应反而消失，容易造成呼吸暂停、减慢；（3）其他：例如颈部前曲过度时，可因气道受压而造成气流阻塞，进而发生呼吸暂停等，或是酸中毒、低血糖等内环境紊乱也会造成呼吸暂停、减慢。由于AOP会影响患儿神经发育，甚至导致猝死［9］，所以必须及时治疗，以降低伤残率及病死率。

本研究表明，高剂量枸橼酸咖啡因对AOP患儿有较好疗效。枸橼酸咖啡因属于非选择性腺苷受体拮抗剂，是黄嘌呤生物碱化合物的衍生物［10］，可以刺激神经中枢，改善呼吸自主节律，用于治疗AOP患儿，能够刺激其呼吸神经中枢，提高每分钟呼吸通气量，增加胸廓动度，增强神经中枢感受器对患儿身体中二氧化碳的敏感性，进而可以缓解呼吸抑制。相关报道指出，该药虽然与氨茶碱类药物作用机制较为相似，但是较之氨茶碱类药物，此药半衰期更长、疗效更可靠、更能增强膈肌收缩力、减少喂养不耐受等不良反应，所以枸橼酸咖啡因是目前临床治疗AOP患儿的首选药物［11-13］，虽然已经明确此药的疗效，但是关于其治疗AOP患儿的剂量尚未标准化。有研究指出，将枸橼酸咖啡因的维持剂量调整为30 mg/（kg·d），不会降低治疗安全性，将剂量从5 mg/（kg·d）调节为20 mg/（kg·d），对患儿耐受无影响［14-15］，可见此药剂量安全范围较大。因此，参照以往报道，本研究选择在对照组进行低剂量枸橼酸咖啡因治疗，在观察组进行高剂量枸橼酸咖啡因治疗，结果显示，观察组临床治疗参数优于对照组（P<0.05），提示高剂量枸橼酸咖啡因可以尽快改善患儿症状，缩短氧疗、住院时间，促进患儿康复，考虑原因可能为高剂量用药时可以帮助患儿快速恢复大脑血流速度，能够降低耗氧量及脑出血风险，扩张支气管，改善分钟通气量与膈肌功能，从而可以减轻症状，使患儿尽早康复［16-18］；研究结果还显示观察组呼吸暂停发作次数、治疗总有效率高于对照组（P<0.05），提示高剂量枸橼酸咖啡因可以增强疗效，减少呼吸暂停发作次数；此外，研究结果亦显示观察组不良反应发生率（6.67%）与对照组（10.00%）无明显差异（P>0.05），说明高剂量用药不会增加不良反应，但是值得注意的是，该药剂量并非越大越好，以免维持量过高而提高不良反应发生率。

综上所述，高剂量枸橼酸咖啡因对于治疗AOP患儿有较好疗效，具有推广价值。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突