医疗器械相关的肺损伤

王涵 杨柳 杨敏一 曾行,2 孟珠 王召旭 王春仁 付海洋

0 引言

随着我国经济的不断发展以及人民生活水平的不断提高，人们对医疗器械产品的需求也在不断攀升。2019年中国医疗器械生产企业约有2.5万家，市场规模约为6 290亿元，且自2015年以来该行业的年均增长率保持在20%左右，增速一直超越GDP的增速[1]。医疗器械产品的广泛使用对人体健康发挥了巨大作用，但是在某些情况下，医疗器械产品在使用过程中也会引起相关的损伤，某些损伤甚至是不可逆的。

肺是在人体内具有多重功能的重要器官，其主要功能是与外界进行气体交换，经过肺泡的血液携带着新鲜氧气流遍全身，供应机体所需；此外，肺还具有分泌功能，参与肺表面活性物质、前列腺素、缓激肽等许多生物活性物质的合成、激活、释放、分解和转化；肺还可参与对外来物质的防御，肺内存在的丰富的酶系对外来化学物的生物转化(包括增毒和解毒作用)具有重要地位。因此，肺一旦出现问题，会导致全身一系列的连锁反应。本文主要对医疗器械相关的肺损伤进行梳理与总结，以期为相关从业人员提供参考。

1 医疗器械相关的肺损伤概述

1.1 体外循环和透析器械相关的肺损伤

体外循环是利用一系列特殊人工装置将回心静脉血引流到体外，通过人工方法进行气体交换、调节温度和过滤后，输回体内动脉系统的生命支持技术，可以在心脏停搏期间为机体重要器官提供血液供应。组成体外循环系统的医疗器械主要包括滚压泵(人工心脏)、氧合器(人工肺)、储血装置和管道等。体外循环后肺损伤的发生率为5%～7%[2]，是体外循环后常见的严重并发症之一。该并发症发生的主要原因是体外循环过程中，血液与体外循环器械中的人工管道接触后激活机体的凝血系统和补体系统，进而诱发严重的全身炎症反应；肺作为人体唯一接受全部心脏射血的器官，加之其独特的血液供应和气体交换功能，导致其对体外循环器械引起的全身反应更为明显。同时，体外循环开始后，肺的血供减少，肺脏处于缺血、缺氧状态，肺泡表面活性物质减少，出现肺泡萎缩、肺不张现象；这种缺血缺氧又会导致炎症因子的释放，加重体外循环中肺的损伤。体外循环器械导致的肺损伤轻者仅是一过性轻微症状，重者表现为急性肺损伤或呼吸窘迫综合征[3-4]。体外循环引起的肺损伤病理学表现主要有：肺泡及间质水肿、出血；肺泡萎陷、肺不张；多个肺小动脉、静脉充血，毛细血管内白细胞聚集，多核细胞破碎及内皮细胞损伤。

血液透析的主要作用是净化血液，其工作原理是将体内血液通过血液透析机引流至体外，并进行血液净化后再回输体内，它与体外循环器械一样，会因患者血液与透析膜和管路材料的大面积接触而激活患者的补体系统和凝血系统[5]，导致肺损伤的发生。此外，慢性肾功能衰竭患者需要长期血液透析，会对机体免疫功能产生持续的刺激，引起免疫系统异常，使肺更容易受到病原菌侵袭，造成肺部感染。

体外循环器械与透析器械作为使用时与血液大面积接触的医疗器械，改善人工管道材质或膜材料的生物相容性以降低其应用后的炎症反应，对减轻凝血系统和免疫系统的激活，从而发挥肺保护作用具有重要意义。目前出现的管道涂层方法[6-7]，如肝素涂层、聚2-丙烯酸-2-甲氧基乙酯、丙烯酸酯涂层、蛋白涂层等也已在临床应用。

1.2 放射治疗器械引起的肺损伤

放射治疗医疗器械是用于患者肿瘤或其他病灶的放射治疗的器械。由于肺是射线敏感性器官，放射性肺损伤也是放射治疗，尤其是胸部肿瘤放射治疗后最常见的严重不良反应，是放疗剂量的主要限制因素，发生率为17%～50%[8]。放射性肺损伤的发生、发展机制复杂，起因主要是射线对肺泡上皮细胞和肺泡巨噬细胞损伤引起的炎症细胞的招募、促炎因子的释放[9]；随后，由于损伤修复，成纤维细胞和肺泡细胞增殖增生，胶原沉积、纤维增多，导致肺的纤维化。影响放射性肺损伤的因素较多，辐射剂量、预处理肺功能、肿瘤分期、是否有并发症、患者年龄、是否吸烟及是否有预先存在的肺部疾病等因素均可影响辐射后肺的损伤程度。放射性肺损伤常有两种临床表现形式：早期放射性肺损伤主要发生在治疗后的1～3个月内，症状包括发热、咳嗽、胸闷、胸痛、呼吸窘迫等；放射性肺纤维化是一种晚期放射性肺损伤，常在治疗结束后几个月发生，进展相对缓慢，但一旦发生就具有不可逆转性。放射性肺损伤的主要受损部位是肺泡，病理学表现主要为肺间质充血、水肿，肺泡塌陷、闭塞，肺泡间隔由纤维组织取代，肺泡间隔增厚变形，纤维化形成[10-11]。

由于放射性肺损伤的不可逆性，因此预防比治疗更加重要。在制定放疗计划时，需结合患者的身体状况、肺的功能，利用相关的影像学技术勾画放射靶区，设计在肺可耐受范围内的辐射剂量。

1.3 呼吸医疗器械相关的肺损伤

呼吸器械是能人工替代自主通气功能，预防和治疗呼吸衰竭，减少并发症，挽救及延长患者生命的医疗器械。在现代医学中，呼吸暂停、呼吸衰竭、呼吸功能不全的患者常需要呼吸器械的通气辅助及呼吸支持，而在一些麻醉以及急救器械中也含有呼吸相关部件。呼吸器械相关性肺损伤是机械通气患者最常见的并发症，发生率为22%～39%，若伴有肺部疾病，发生率为83%[12-13]。气压伤、容积伤、不张伤和生物伤被认为是呼吸医疗器械相关性肺损伤的病理学机制。其中，气压伤、容积伤、不张伤属机械性损伤，是在肺泡压力、肺泡过度扩张和(或)剪切力牵拉作用下，肺泡或脏层胸膜破裂，肺泡毛细血管内皮细胞间隙增大，通透性增高；生物伤的机制主要包括机械牵张激活免疫反应后促炎性细胞因子释放、活性氧生成、补体活化和机械敏感性离子通道激活等。另外，医疗器械与呼吸气路的生物相容性也值得关注，当气路中的颗粒物被吸入肺部，最初会导致肺功能下降以及呼吸系统窘迫(如咳嗽、呼吸短促和哮喘发作)，后期如果被肺部吸收，则会对心血管系统产生不利影响。发生呼吸机相关肺损伤的患者会出现呼吸困难、低氧血症、呼吸道压力进行性升高、肺顺应性下降及系统性气体栓塞等临床症状[14]，严重影响患者的预后。为减轻呼吸器械相关的肺损伤，以呼吸系统静态压力—容量曲线作为依据，采用最小潮气量配合应用适度呼气末正压通气，优化仪器设备参数设置，制定个性化的肺保护策略等肺保护措施也已在临床应用。

1.4 心血管植入/介入医疗器械相关的肺损伤

心血管植入/介入医疗器械是指通过植入或介入途径，治疗或辅助治疗心血管疾病的医疗器械，包括血管支架、心脏封堵器、心脏起搏器、血管内导管等。亲水聚合物涂层主要是将亲水功能基团(如羟酸基、胺基、磺酸基)或者具有亲水性的物质(如聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮)接枝或涂覆在这些器械表面，以实现便于操作、增强抗菌性能和减少凝血等并发症等目的。但是，在某些情况下，涂层会在人体内出现部分溶解及碎裂现象，产生的涂层碎片或颗粒会进入血液中，可能引起局部微血管的损伤，产生炎症反应、纤维反应或局部血管栓塞。同时，这些碎片或颗粒会通过静脉系统到达心脏和肺动脉，并优先累积在肺部[15]；这种积累会导致肺部血管内和/或血管周围炎症及纤维反应，导致脓肿形成、血管腔钙化，引发肺炎或肺结节；而肺部血管的栓塞又可引起急性肺损伤或肺梗死。此外剥落的涂层聚合物也是一个在迁移的栓塞源，随着聚合物逐渐溶解，导致不稳定的缺血区或梗死区，可阻塞脑、肺、下肢的血管，导致这些组织的损伤、缺血和梗死，在极少数情况下甚至会导致患者死亡[16-19]。另外，心脏起搏器置留线折断后碎片可栓塞肺动脉[20]。而起搏器的永久性植入又可因凝血因子释放引起血栓、感染后的继发性菌栓脱落、起搏器电极赘生物脱落等原因导致肺栓塞的发生。加强医疗器械涂层耐久性，减少颗粒物的产生是降低带涂层心血管器械肺损伤发生率的有效途径，目前也有多种利用新材料(如类人胶原蛋白[21])进行的亲水涂层方法被用于器械开发；起搏器植入后应定期进行X线检查，发现置留线折断或者有血栓形成时应予以治疗。

1.5 注射整形用医疗器械相关的肺损伤

注射整形是以美容为目的，采用整形材料注射的方法达到美容效果的一种手段。注射整形用材料，尤其是在临床上可能在整形部位一次性大剂量填充注射(如乳房整形、臀部整形、阴道整形等)的整形材料，有引起肺损伤的风险。注射用透明质酸钠凝胶、硅胶、聚丙烯酰胺水凝胶等注射整形材料引发的肺损伤均已有相关报道[22-23]。其中，硅胶的注射整形引发肺损伤的报道较多。大剂量的硅胶注射会导致肺部炎症发生的比例增高，可能的并发症包括硅胶肺栓塞伴肺泡出血、急性和潜伏性肺炎、进行性肉芽肿性炎症等。硅胶肺炎可发生为急性形式(在注射硅胶后几天内)，可能是一种类似脂肪栓塞综合征的栓塞综合征，主要原因是硅胶通过血流进入肺循环引起的肺栓塞；也可能是一种潜伏形式，在最后一次注射后6个月出现，因硅胶被巨噬细胞包围，并定位于间质内的毛细血管，形成硅胶肉芽肿所致[24-26]。组织学诊断基于细胞内硅胶的识别，细胞内硅胶(通常被巨噬细胞吞噬)的特征是球状体，被折射的无色物质包围。诊断可以通过暗场显微镜，突出其折射性质，长时间油红O染色时硅的边缘会染成红色(因为有大量的碳氢键)。为避免注射整形材料导致的肺损伤，应禁止整形材料的不正当注射；接受大剂量注射整形材料注射者如出现不适症状，也应该及时进行检查。

1.6 骨科填充医疗器械相关的肺损伤

骨水泥、尤其是丙烯酸树脂骨水泥，是目前骨科中常用的医疗器械产品，具有固定快、方便操作等优点。它通常由粉体和液体组成，一般经混合搅拌后使用，可在关节成形术、经皮椎体形成术、骨缺损等手术中发挥作用。但是，由骨水泥引起的肺损伤却是其应用后常见的并发症，由它引起的呼吸循环功能障碍以及栓塞常见报道[27-29]。骨水泥引起肺损伤主要与未完全凝固的骨水泥、渗出的骨水泥单体进入血液循环后引起的肺栓塞有关，当未完全凝固渗出的骨水泥单体异物随血液循环进入肺组织后，可引起肺动脉压力的升高，肺部的血管血液动力学改变损伤了血管内皮，影响肺通气的功能，甚至会进一步影响肺组织的换气功能。同时髓腔内的操作，如扩髓腔和假体植入等形成的压力，以及扩髓腔后形成的血管创面等因素均可导致骨水泥、脂肪滴以及碎骨屑等快速进入血液循环，引起栓塞的发生。临床上在应用骨水泥进行手术时中需严格按照制造商的指示配制，谨慎操作，一旦发现相关肺损伤症状需及时处理。

1.7 其他医疗器械相关的肺损伤

其他医疗器械产品对肺的不良影响也有相关文献报道。医疗器械产品表面的形态学结构可以在纳米尺度内，医疗器械在使用过程中的磨损(例如骨植入物和牙科材料磨损)或降解也可能导致纳米颗粒的产生，这些颗粒也有在肺内蓄积的风险[30-31]。如医用手套中的玉米淀粉润滑剂的吸入会增加肺中噬酸性粒细胞，伴随气道的炎症发生[32]。应用医疗器械进行导管消融已成为治疗心房颤动的重要方法，但是由于消融部位不恰当以及器械过高射频能量刺激等，也会引起肺静脉的狭窄及急性肺水肿等并发症[33-34]。植入体内的医疗器械产品，也需关注其释放的可沥滤物(如增塑剂等)[35]进入血液循环后是否有肺毒性的风险，塑化剂邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)的肺毒性也有相关的文献报道。

2 结语

医疗器械通常是指单独或者组合使用于人体的仪器、设备、器具、材料或者其他物品。医疗器械产品通常由部件构成，而部件是由材料制成的，高分子、金属、陶瓷等材料是医疗器械生产的基础原料。医疗器械相关的肺损伤有一部分是材料的生物相容性不够好导致的，如体外循环、透析器械、带涂层的心血管植入/介入器械肺损伤的发生均与材料的生物相容性有一定关系，因此对材料的质量控制及优化是降低这几类器械肺损伤发生率的有效措施。相关的产品标准也围绕器械/材料的化学性能、物理性能、生物相容性方面给出了质控指标。同时，医疗器械在使用过程中，也必须按照器械的适用范围，严格按照操作说明，针对患者制定个性化治疗方案，这样的措施对降低放射治疗医疗器械、骨填充医疗器械、注射整形用医疗器械等器械的肺损伤发生率非常重要。

本文对目前已知的与医疗器械产品相关的肺损伤进行了总结，但笔者经验有限，本文并不能完全概括医疗器械产品相关的肺损伤。随着科技的进步，医疗器械在医疗服务中大量使用。相关从业人员，包括医疗器械开发者、病理学家、临床医生以及其他相关的研究者需提前对其相关的肺损伤有所认识，尤其是对与人体长期接触、长期使用、植入人体内的医疗器械产品，更需关注其肺损伤的潜在风险，确保医疗器械产品的合理开发、安全有效使用及相关不良反应的合理分析。在医疗器械研发与使用过程中，需评价产品的风险与收益，切实采取有效措施保障用械安全。