法国CRS+HIPEC治疗腹膜表面恶性肿瘤的经验

Olivier Glehen

20世纪90年代前，腹膜转移癌（peritoneal metastasis，PM）被认为是癌广泛转移，无治疗方法。随着研究深入，国际肿瘤学界逐渐认识到，对部分经选择的病例，以肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）加腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）为核心的整合治疗，既可能有效控制病情，也有可能临床治愈。

在Dominique Elias 和Francois Noel Gilly 教授的引领下，法国率先开展CRS+HIPEC 治疗PM 的系列研究。Dominique Elias 来自欧洲古斯塔夫·罗西（Gustave Roussy）癌症中心，建立了法国开放式HIPEC技术体系；Francois Noel Gilly 来自法国里昂第一大学，建立了Gilly 评分和闭合式HIPEC 技术体系。两位教授推动成立了法国腹膜表面恶性肿瘤协同研究中心（RENAPE）和法国消化系统肿瘤腹膜转移癌全国临床生物数据库（BIG-RENAPE），开展了一系列国内和国际多中心研究，引发学界关注。本文结合法国PM 研究历史，介绍法国国家网络（RENAPE 和BIG-RENAPE）在腹膜表面恶性肿瘤领域所获得的历史性成就，在新时代的机遇和挑战。

1 早期探索研究和数据积累时期

1.1 Dominique Elias 教授的探索实践

1997年，Elias 等[1]发表了CRS 联合术后早期腹腔灌注化疗（immediate post-operative intraperitoneal chemotherapy，IPIC）的临床研究，纳入54 例不同来源的PM 患者，术后持续5 天腹腔内灌注化疗［乳酸林格液900 mL/m2，丝裂霉素C 和5-氟尿嘧啶（5-FU），或阿霉素和顺铂］。术后住院期间死亡率为5.5%，并发症率61%，主要与CRS 的范围有关（P＜0.001）。平均随访12.3 个月，13 例死亡，2年生存率50%，2年后PM 复发率30%，证实该治疗模式有效。

2000年，Elias 等[2]继续开展了前瞻性Ⅰ/Ⅱ期研究，评估CRS 后不同HIPEC 模式的疗效和安全性。研究发现，从技术角度来看，闭合式HIPEC 的不足之处包括当腹部切口闭合时，热量分布不均匀；当仅闭合皮肤时，热均匀性明显改善，然而，这些“封闭”性操作，无法处理潜在的风险。开放式HIPEC，热量分布相对均匀，且可以处理潜在风险，以皮肤向上牵引为佳。

1.2 Francois Noel Gilly 教授的探索实践

1991年，Gilly 等[3]在动物实验基础上，报告了闭合式HIPEC 治疗5 例患者的初步结果。研究使用丝裂霉素C 作为HIPEC 药物，安全性良好，无严重不良事件。

Gilly 教授团队在前期工作基础上提出了腹膜癌严重程度的评估工具：Gilly 分期，根据术中发现的癌结节大小将PM 分0～Ⅳ期：0 期为肉眼未见病变，Ⅰ期为腹腔局域性＜0.5 cm 的癌结节，Ⅱ期为腹腔全域性＜0.5 cm 的癌结节，Ⅲ期为癌结节直径0.5～2.0 cm，Ⅳ期为癌结节直径＞2.0 cm[4-5]。

2000年，Gilly 等[6]研究了非妇科恶性肿瘤来源PM（EVOCAPE 1）的临床预后，入组370 例PM 患者包括胃源性125 例，结直肠源性118 例，胰腺源性58 例，来源不明43 例，其他来源者26 例。平均总生存（overall survival，OS）期为6.0 个月，中位OS 为3.1 个月。PM 的自然病史研究，为发展整合治疗策略提供了依据。同年，Gilly 教授报道了一项里程碑式的Ⅱ期临床试验，评估HIPEC（丝裂霉素C）联合手术治疗消化道肿瘤PM 的安全性和疗效。纳入83 例患者，原发肿瘤以胃（42 例）或结直肠（27 例）为主。术后给予86 次HIPEC 治疗（MMC 10 mg/L；流入温度46～49 ℃；闭合式；时间90 min）。在安全性方面，死亡3 例，并发症8 例。疗效方面，GillyⅠ期和Ⅱ期患者中位OS 为16 个月，Ⅲ期和Ⅳ期者中位OS 为6 个月。对可切除胃癌PM，Ⅰ、Ⅱ期患者1、2 和3年的生存率分别为80%、61% 和41%；而Ⅲ、Ⅳ期患者1年生存率仅10%[7]。

2 全国性多中心回顾性队列研究

2.1 CRS 加围术期腹腔化疗治疗非生殖系统来源PM 的多中心研究

Glehen 等[8]在法国开展了一项多中心研究，评估CRS 和围术期腹腔化疗［HIPEC 和/或术后早期腹腔化疗（early post-operative intraperitoneal chemotherapy，EPIC）］治疗非生殖系统来源PM 的疗效和安全性。25 个中心共纳入1 290 例患者，共接受1 344 次手术，其中1 154 次术中行HIPEC。在疗效方面，PM 患者总体（n=1 290）中位OS 为34 个月，胃癌PM（n=159）者为9 个月，结直肠癌PM（n=523）者30 个月，阑尾腺癌PM（n=50）者77 个月，恶性腹膜间皮瘤（n=88）41个月，腹膜假黏液瘤（pseudomyxoma peritonei，PMP）来源者（n=301）未达到研究终点。总体不良事件率和死亡率分别为33.6% 和4.1%。多因素分析显示，研究机构、患者年龄、PM 起源、腹膜癌指数（PCI）、肿瘤细胞减灭程度（completeness of cytoreduction，CC）评分和淋巴结受累是影响预后的独立因素。

2.2 CRS 加围术期腹腔化疗治疗结直肠癌腹膜PM的多中心研究

另一项在法国开展的多中心研究，评估CRS 加围术期腹腔化疗（联合或不联合HIPEC）治疗结直肠癌PM，共纳入23 个中心的523 例患者。疗效方面，总体中位OS 为30.1 个月，5年总生存率为27%，5年无病生存率为10%；84%接受完全CRS 者，中位OS为33 个月；术后30 天的死亡率和3/4 级并发症率分别为3% 和31%。多因素分析发现，完全CRS、低PCI、无淋巴结侵犯和完成辅助化疗是改善预后的独立因素；PCI＜20 的结直肠癌PM 患者，CRS 加围术期腹腔化疗安全可行，可获得较好的长期生存[9]。

2.3 CRS 加围术期腹腔化疗治疗胃癌PM 的多中心队列研究

一项多中心研究评估CRS 加围术期腹腔化疗（HIPEC 和/或EPIC）治疗胃癌PM，纳入15 个中心的159 例患者，150 例接受CRS+HIPEC。中位随访时间20.4 个月，中位OS 为9.2 个月，1、3 和5年生存率分别为43%、18% 和13%。术后死亡率和3/4级并发症率分别为6.5%和27.8%。多因素分析显示，CC 评分是唯一的独立预后指标；经选择的部分患者接受CRS 加围术期腹腔化疗可获得长期生存[10]。

3 RENAPE 的建设和发展

3.1 RENAPE 组织结构发展

在取得初步成果后，法国在Gilly 教授领导下，于2009年成立了RENAPE，加强对PM 的登记、管理，以提高诊疗质量，开展临床研究，推动国际合作，提升对该领域的整体发展水平。RENAPE包括2 个专家中心，6 个技术转诊中心和21 个相关专业机构。

RENAPE 不仅包括外科医生，还包括病理医生，成立病理协作组，负责对病理切片进行专业会诊，统一病理诊断；病理会诊中心每年召开2～3 次研讨会；建立RPM 切片图谱；积极开展国际合作，如发表PMP的病理分类—贝辛斯托克会议共识。

RENAPE 后来成立影像医师协作组。近年来，应用MRI 开展功能影像评估，建立可切除腹膜肿瘤的影像学评估标准。该协作组还开发了腹膜恶性肿瘤分期评估（PROMISE）互联网应用程序（www.e-PROMISE.org），以便于制表并自动计算经手术验证的PCI，以及其他经手术验证的得分，如Gilly 评分、简化腹膜癌指数（SPCI），Fagotti 评分和Fagotti 修正评分。该应用程序提供了计算机辅助，以生成简单、快速、准确和标准化的PM 术前、术中和术后报告，不仅有助于开展PM 临床治疗，更有助于推动基础研究和多中心临床研究[11]。

3.2 RENAPE 开展的国内多中心研究

3.2.1 CRS+HIPEC 治疗腹膜假黏液瘤的疗效分析 RENAPE 开展的一项研究比较不同来源PMP 的临床特征[12]，对726 例PMP 患者进行倾向性评分，比例为1∶4，阑尾外PMP（extra-appendicular PMP，EAPMP）61 例，阑尾来源PMP（appendicular PMP，APMP）244 例，均接受完全CRS+HIPEC，中位随访时间为66.9 个月，EA-PMP 组与A-PMP 组相比下列关键指标均无显著性差异：中位PCI（15.5vs.18.0；P=0.315），住院死亡率（3.0%vs.2.9%；P=1.000），严重不良事件发生率（26.0%vs.25.0%；P=0.869），5年OS（87.0%vs.87.8%；P=0.590），5年DFS（70.0%vs.66.0%；P=0.475）。本研究认为，任何来源的PMP 患者，完全CRS+HIPEC 是改善预后的关键。

3.2.2 弥漫性腹膜恶性间皮瘤多中心研究 弥漫性恶性腹膜间皮瘤（diffuse malignant peritoneal mesothelioma，DMPM）是一种以局部区域进展为主的严重疾病，CRS+HIPEC 是改善生存的主要方法。应用RENAPE 数据库，评估围手术期全身化疗对CRS+HIPEC 的影响。126 例DMPM 患者接受了CRS+HIPEC。根据围手术期治疗情况，将人群分4 组：仅新辅助化疗、仅辅助化疗、围手术期化疗和CRS+HIPEC 前后不化疗。中位随访61 个月，4 个组的5年OS 分别为40%、67%、62%和56%（P=0.049），不良事件率分别为41%、45%、35%和41%（P=0.299）。多因素分析显示，仅新辅助化疗是降低OS 独立因素（HR=2.30，95%CI：1.07～4.94；P=0.033）。因此，对接受CRS+HIPEC 治疗的DMPM 患者，辅助化疗可以提高OS，但新辅助化疗则可能降低OS[13]。

3.2.3 HIPEC 单药与联合用药治疗DMPM 的对照研究 RENAPE 数据库中，选择经组织学证实且接受CRS+HIPEC 治疗的249 例MPM 患者，HIPEC 方案包括顺铂、阿霉素、丝裂霉素C、奥沙利铂和伊立替康等5 种药物。双药联合组OS 和DFS 均优于单药（HR=0.25，95%CI：0.09～0.72；P=0.01）。因此，在CRS+HIPEC 治疗MPM 时，含铂类双药联合的HIPEC 方案最优[14]。

3.3 RENAPE 与PSOGI 合作的国际多中心研究

3.3.1 治疗PMP 的国际多中心研究 RENAPE 与国际腹膜表面恶性肿瘤学会（Peritoneal Surface Oncology Group International，PSOGI）合作，评估CRS+HIPEC 治疗PMP 的疗效。共纳入16 个专业中心2 298例接受CRS 的PMP 患者。治疗相关死亡率为2%，手术严重并发症率为24%。中位OS 为196 个月，中位无进展生存期为98 个月，10、15年生存率分别为63%和59%。高龄（P=0.006）、术后严重不良事件（P＜0.001）、肿瘤细胞减灭程度（CC 2～3；P＜0.001）、既往化疗（P=0.001）和腹膜黏液腺癌组织病理学亚型（P＜0.001）是降低OS 的独立因素。研究表明，在专业化腹膜癌诊疗中心，CRS+HIPEC 联合治疗PMP 的策略安全可行，63%的患者生存超过10年[15]。

另一项队列研究，分析了来自PSOGI 注册中心1 924 例经组织学证实的阑尾来源PMP 患者。CRS+HIPEC 的5年OS 显著高于单纯CRS（57.8%vs.46.2%，P＜0.001）。HIPEC 与所有亚组的总生存率提高相关（P＜0.05）。HIPEC 的优势药物组合为奥沙利铂加氟尿嘧啶、亚叶酸（HR=0.42，95%CI：0.19 ～0.93；P=0.03），顺铂加丝裂霉素（HR=0.57，95%CI：0.42～0.78；P=0.001）[16]。

3.3.2 治疗DMPM 的国际多中心研究 有研究纳入405 例DMPM 患者，上皮样亚型318 例（79%），淋巴结阳性25 例（6%）。中位PCI 为20，CC 0～1 分者187 例（46.0%），HIPEC 者372 例（92.0%）。发生严重不良事件者127 例（31.0%），围手术期死亡9 例（2.0%）。中位随访时间为33（1～235）个月，中位OS为53（1～235）个月，5年OS 为47%。多因素分析显示，改善生存的独立预后因素包括上皮样型（P＜0.001）、无淋巴结转移（P＜0.001）、CC 0～1 分（P＜0.001）和HIPEC（P=0.002）[17]。

4 BIG-RENAPE 成立及发展成果

法国近20 余年RENAPE 的运行实践，极大提高了PM 的治疗和管理。在此基础上，协作网络继续延伸，成立了Glehen 教授为主任的法国国家组织协作网（BIG-RENAPE），构建所有消化道腹膜转移的前瞻性生物和临床数据库，便于血液和组织病理标本库建设、开展转化研究、与企业合作、靶向治疗相关研究等。

BIG-RENAPE 建立的注册中心和数据库，将法国的病例纳入到主要的国际合作和国际研究中。例如，评估结直肠癌肝转移和腹膜转移的联合治疗，确定长期生存的主要预后因素[18]；CRS+HIPEC 治疗胃癌PM 的长期生存分析[19]；CRS+HIPEC 治疗小肠腺癌腹膜转移的多中心经验总结[20]。BIG-RENAPE 注册中心和数据库是参与这些国际合作的关键。

5 法国的成就与挑战

5.1 PRODIGE 7 研究的成果与挑战

法国学者在CRS+HIPEC 治疗结直肠癌PM 领域开展了多项前瞻性随机对照试验，PRODIGE 7 最具代表性。该研究探索HIPEC 在CRS+HIPEC 联合治疗体系中的治疗价值[21]，纳入265 例结直肠癌PM 患者均接受完全CRS 后，随机分为接受或不接受HIPEC（奥沙利铂，43 ℃）。中位随访64 个月时，非HIPEC 组和HIPEC 组的中位OS 分别为41.2 个月和41.7 个月，无显著性差异；两组无复发生存期分别为中位11.1 个月和13.1 个月，无显著性差异。该研究引发肿瘤学界重新思考CRS+HIPEC 在结直肠癌PM 的价值，再次证明完全CRS 是改善结直肠癌 PM患者预后的最重要因素[21]。

有研究指出PRODIGE 7 研究可能存在的方法学和药理学缺陷。方法学上的缺陷包括样本量、交叉选择、新辅助化疗的使用和腹膜疾病评估的时机。药理学问题包括，有限的5-FU 暴露以及有限的奥沙利铂腹膜暴露时间。FOLFOX 方案中，连续输注5-FU 是此方案中的组成部分，PRODIGE 7 研究中，5-FU 仅注射一次，剂量不足；奥沙利铂仅约1/2 剂量进入组织或肿瘤[22]。

PSOGI 邀请来自不同国家的腹膜癌专家评估PRODIGE 7 的影响，该调查研究的结论是：PRODIGE 7 对全球结直肠癌PM 的CRS+HIPEC 临床实践产生了重大影响；HIPEC 具有控制和根除疾病的潜力，仍然是有吸引力的治疗选择，但需对最佳HIPEC 方案进行进一步研究；鉴于结直肠癌PM 患者治疗的复杂性，以及完全CRS 已被证明的生存获益，建议将具有潜在可切除结直肠癌PM 的患者转诊至腹膜癌专业中心，同时，进一步评估HIPEC 的确切作用[23]。

5.2 CYTO-CHIP 的研究成果与挑战

BIG-RENAPE 与法国食管-胃癌外科协会（FREGAT）主席Christopher Mil合作，开展了一项重要临床研究（CYTO-CHIP），旨在比较CRS+HIPEC 与单独CRS 治疗胃癌PM。纳入277 例胃癌PM 患者，180 例接受CRS+HIPEC，97 例接受CRS，采用PCI评估肿瘤负荷。尽管CRS+HIPEC 组PCI 指数高于CRS 组(6vs.2;P=0.003)，但前者中位OS 更长（18.8个月vs.12.1 个月），5年生存率更高（10.8%vs.6.4%，P=0.005）。同样，CRS+HIPEC 组比CRS 组中位无复发生存期更长（13.6 个月vs. 7.8 个月），5年无复发生存率更高（5.87%vs.3.76%，P=0.001）；两组的90 天死亡率（7.4%vs. 10.1%；P=0.820）或主要并发症率（53.7%vs.55.3%；P=0.496）无显著性差异。因此，该研究的重要成果是，与CRS 相比，CRS+HIPEC 能显著改善胃癌PM 患者的OS 和无复发生存期，且未增加术后并发症发生和死亡风险。经过严格筛选的患者，在专业腹膜癌中心接受CRS+HIPEC，是目前唯一可能获得长期生存和治愈的治疗方法。CYTO-CHIP 研究为其它随机临床试验提供了研究基础[24]。

6 结语

回顾法国腹膜表面恶性肿瘤学的发展历程，法国较早开展了CRS+HIPEC 治疗腹膜表面恶性肿瘤系列研究；成立了RENAPE 和BIG-RENAPE。RENAPE在腹膜罕见恶性肿瘤、BIG-RENAPE 在消化道来源腹膜恶性肿瘤领域深入开展了系列回顾性队列研究、前瞻性多中心随机对照研究，并积极开展国际合作，取得了诸多卓越研究成果，同时成长一批领军专家，包括Olivier Glehen 教授和DianeGoere 教授等。

腹膜表面肿瘤学的理论认识和临床实践已取得历史性成就，但仍面临诸多挑战，包括腹膜肿瘤发生、发展的分子机制、分子病理诊断、腹膜转移的高危因素、CRS+HIPEC 的适应证、二次探查的意义、HIPEC在此技术体系中的作用、HIPEC 维持治疗和预防性治疗的价值、HIPEC 最佳方案等，需要全球腹膜表面恶性肿瘤领域学者共同探讨和协作。