晚期上皮性卵巢癌腹膜播散模式及腹膜切除范围

Aditi Bhatt Snita Sinukumar Praveen Kammar Loma Parikh Gaurav Goswami Shweta ThakkarSakina Shaikh Sanket Mehta

肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）是晚期上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）治疗的基础，最大减瘤比例与中位生存时间呈正相关[1]，最大减瘤比例每增加10.0%，中位生存时间增加5.5%，最大减瘤需妇科和肿瘤外科学家精通腹膜切除术和上腹部手术，如膈肌腹膜切除术、小网膜囊上隐窝腹膜切除术及肿瘤清除术[2]。尽管外科治疗手段的进步及新系统疗法的引入，EOC 患者的总生存率有所提高，但其复发率仍很高，中位总生存期仅40～50 个月。

尽管EOC 是单细胞克隆起源，但广泛的腹膜受累却很常见，且发展较早，尤其在高级别浆液性癌中[3]。在13.0%～45.0%的腹膜表现正常或呈良性改变的患者中可发现微小病灶[4]。

晚期EOC 手术目标为肿瘤的完全切除或无肉眼可见病灶残留[5]。当行腹膜切除术和内脏切除时，可实现完全切除或达到最佳减瘤[6]。

1 EOC 的扩散模式

EOC 可经种植性或跨细胞途径、淋巴途径及血行途径发生腹膜转移。在前两种途径中，由于手术操作、自发性或医源性破裂，单个细胞或细胞团自发地从肿瘤中脱落进入腹腔[7,8]，在跨细胞扩散过程中，细胞首先附着于腹膜，并突破细胞屏障到达皮下组织，之后触发细胞增殖。在经淋巴途径扩散过程中，肿瘤细胞通过淋巴孔进入腹膜下组织；腹膜腔内淋巴孔密度较高的解剖区域为大网膜、阑尾系膜、膈下腹膜、镰状韧带、直肠子宫陷窝和小肠系膜[9]，这些区域以及乳斑区是腹膜癌扩散的常见部位。

2 “正常形态”腹膜中的微小病灶

早期EOC 中，随机腹膜活检可改善18.0%患者的肿瘤分期，晚期EOC 患者行CRS 后，未切除腹膜中微小隐匿病灶，数学模型分析发现，EOC 患者在完成肉眼的完全CRS 后，微小病灶的残留概率为98.1%[10]。

在一项前瞻性研究中，肿瘤结节周围隐匿性病灶的发病率为46.0%，而在无肿瘤结节的区域为35.0%[11]。新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）后残留的病灶内含有化疗耐药的干细胞，若不清除这些干细胞，将增加复发风险[12]。NACT 患者铂耐药复发的风险较高，无进展生存期较短。EOC 患者的镰状韧带、脐圆韧带和小网膜等“靶区”隐匿性病灶复发率高[13]。

3 晚期EOC 的复发模式

晚期EOC 最常见的复发部位是腹膜，75.0%的复发发生在腹膜，在50.0%病例中，腹膜是唯一复发部位；其次为淋巴结复发，通常与腹膜病灶有关，其他复发部位不太常见[14]。与单独接受全身化疗患者相比，接受常温腹腔化疗的患者更有可能在上腹部或腹腔外淋巴结复发。与单纯行CRS 相比，同时行HIPEC 者腹腔内复发的发生率显著降低[15]。肺、肝和脑等部位是HIPEC 后最常见的复发部位。大多数卵巢癌复发呈弥漫性，表现为多个结节[16]。

4 晚期EOC 的替代手术策略

NACT 后的EOC 患者，不建议行选择性壁腹膜切除术（selective parietal peritonectomy，SPP）。全壁腹膜切除术（total parietal peritonectomy，TPP）对原发性腹膜浆液性癌和腹膜间皮瘤患者显示出显著生存获益，也能改善EOC 患者预后[17]。

一项比较TPP 和SPP 手术的多中心研究显示[18]。术后90 天内3/4 级并发症率相似（TPPvs.SPP：23.3%vs.14.2%，P=0.58），TPP 组和SPP 组3年生存率分别为95%和70.8%（P=0.06），两组中位总生存均未达到。在该研究中，3/4 级并发症是影响OS 的唯一独立性危险因素（P=0.01）。TPP 组中23.3%腹膜外观正常，患者可发现微小病变残留

5 TPP 治疗晚期卵巢癌

尽管切除作为“第一道防线”的正常腹膜存在风险，但考虑到卵巢癌隐匿性疾病的高发病率，其实很多看似“正常”的腹膜本就是不正常的。因此，在行初始或间歇性CRS 手术时，均可不考虑壁腹膜受侵程度，而直接行全壁腹膜切除术。

本中心正在进行一项前瞻性、单臂、多中心研究，以评估TPP 在间歇性CRS 中的作用，除全壁腹膜切除外，应尽可能广泛切除容易发生疾病转移区域的内脏腹膜，并保留深部脏器，这种手术需耐心细致地探查腹腔，松解黏连，游离肝脏，以确定所有存留病灶和疤痕部位[11]。本研究对腹膜癌指数（PCI）的13 个区域的手术和病理结果进行了比较。与小肠区域（区域9-12，代表内脏腹膜区域）相比，壁腹膜区域（区域0-8）的肉眼检查在检测残余病的敏感性（P=0.103）和特异性（P＜0.001）显著降低。壁腹膜区域的假阴性率显著高于内脏腹膜区域（P＜0.001）。当病灶评分为0～1 时，与内脏腹膜区域相比，壁腹膜区域的敏感性显著降低（P=0.014）。

同样，与小肠区域相比，壁腹膜区域显见性（P＜0.001）和隐匿性（P＜0.001）疾病的发生率均较高。因此，无论隐匿性和显见性疾病的分布都支持在间歇性CRS 术中行TPP 术。

在并发症方面，90 天的3/4 级发病率为22%，90天的术后死亡率为2%，最常见的并发症是腹腔积液，其中10% 患者需进行腹腔积液引流，12% 患者会进行造瘘术，所有患者中均无肠瘘或穿孔并发症的发生。所有患者均能在术后6 周内开始化疗[19]。

Logistic 多变量回归分析示，接受新辅助化疗（P=0.031）和小肠切除术（P=0.038）是术后发生3/4 级并发症的危险因素，而PCI＜10（P=0.001）是发生术后并发症的保护性因素。本研究中腹膜和内脏切除的数量对术后并发症率没有影响。

6 TPP 对复发和生存的影响

为确定TPP 术在间歇性CRS 治疗EOC 中的作用，首先需明确其对无进展生存和总生存的影响。本中心一项研究设定了一个临床试验中不常评估的重要终点，即治疗后6 个月内复发或铂耐药复发的发生率，通常铂耐药复发患者的生存率较低，二线治疗的应答率也较低。该研究纳入70 例患者，铂耐药复发的发生率为7.1%，比既往报道降低80%[20]。在所有复发的患者中，复发/进展的部位分别为胸膜（n=1）、内脏腹膜（n=2）、腹膜后淋巴结（n=2）、纵隔淋巴结（n=1）和小肠系膜（n=2）。总的来说，尽管最常见的复发部位是内脏腹膜（n=9），但有7 例（＞40%）患者没有发生内脏腹膜复发。

7 晚期卵巢癌的腹膜切除范围

根据现有的证据，本研究建议切除有肿瘤沉积的整个腹膜区域，这符合Paul H. Sugarbaker 教授所描述的5 种腹膜切除术的要求，即广泛切除受肿瘤影响的腹膜。对于行间歇性CRS 的患者，在NACT 前应切除肿瘤累及的腹膜区域；如果不能准确地确定受累部位，至少应广泛切除所有疤痕和增厚的腹膜区域。此外，所有患者均应完全切除大网膜、镰状韧带、肝圆韧带和小网膜，因为这些部位隐匿性疾病的发生率很高[21]。

当内脏腹膜存在肉眼可见病灶时，通常需要切除深部的内脏。关于局部淋巴结清扫，不仅要仔细评估盆腔和主动脉旁淋巴结，还要仔细评估其他区域淋巴结，如肝门周围淋巴结、肾上腺主动脉旁淋巴结和膈上淋巴结，术前影像学检查和手术期间都要进行这些评估[22]，任何可疑或增大的淋巴结都应从这些区域清除。

8 结语

晚期EOC 仍是一种高复发率的难治病症。根据对EOC 腹膜扩散和对全身化疗反应的情况来看，在手术期间看似“正常”的腹膜中，存在较高的隐匿性疾病发生率，这可能是疾病复发的原因。与其他局部治疗如HIPEC 和全身治疗相比，TPP 与广泛切除内脏腹膜可能是治疗这种隐匿性疾病更有效的策略。