大剂量阿莫西林和质子泵抑制剂二联疗法在幽门螺杆菌补救治疗中的应用进展

傅伟强，黄才斌

（1. 赣南医学院2020级硕士研究生；2. 赣南医学院第一附属医院消化内科，江西 赣州 341000）

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，HP）是一种常见的革兰氏阴性杆菌，定植于人体胃黏膜，全球人群总感染率约60.3%，在一些发展中国家甚至超过80%［1］。我国HP 感染率地域和人群差异较大，总体感染率约为40%～80%，属于高感染率国家［2］。HP感染不仅与许多胃肠道疾病如萎缩性胃炎、消化性溃疡和胃癌等关系密切，甚至还与一些胃肠外疾病，如心血管系统、血液系统、内分泌系统等疾病有关，根除HP 可有效预防这些疾病的发生，延缓其进程［3-5］。国内外共识都提出有HP 感染的患者，即使是无症状者，均推荐行根除治疗［6-7］。含铋剂的四联治疗是目前国内外共识推荐根除HP 感染的一线治疗方案，但由于抗生素耐药率不断增加、患者依从性差、治疗时间不足、治疗成本高等原因，首次根除成功率逐渐降低。抗生素的耐药被认为是幽门螺杆菌感染根除失败的重要原因，迄今为止，HP 对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星等抗生素的耐药率在全球范围内已达到惊人的水平［8］。研究显示，我国克拉霉素耐药率为20%～40%，甲硝唑为20%～70%，呈逐年升高趋势［9］，这使得一线方案失败后，补救方案将无抗生素可用，因此治疗失败后的补救治疗成为了临床治疗关注的焦点。尽管有学者提出了序贯疗法、非铋四联疗法和混合疗法等新方法，且能够提高根除率［10］，但由于这些方案都包括了质子泵抑制剂（Proton pump inhibitor，PPI）和多种抗生素，使得这些方案的不良事件发生率也不可避免地上升。

由于目前全球幽门螺杆菌对阿莫西林的耐药性仍然普遍罕见，近年来学者们进一步探索了阿莫西林和PPI协同治疗HP 的机制和条件，发现通过调整给药剂量和给药频率，大剂量阿莫西林联合PPI的二联治疗方案（High-dose dual therapy，HDDT）有利于阿莫西林发挥杀菌作用，该方案已被用于治疗许多地区的HP 感染，已被证实治疗有效［11］。对于初治HP 根除失败的患者，美国ACG 指南及《日本幽门螺杆菌感染管理指南：2016 年修订版》建议将HDDT 作为初治失败的补救疗法，已取得良好疗效，且具有不良事件更少、依从性更好且治疗成本更低的优势［12］。本文拟就HDDT 疗法在HP 补救治疗中临床疗效、作用机制及其安全性等最新进展进行综述。

1 HDDT概念

HDDT即以高剂量和频率给予PPI和阿莫西林，定义为阿莫西林≥2.0 g/天，阿莫西林和PPI 每天3或4 次，疗程14 天［13］。早在30 多年前的欧美国家，UNGE P等［14］首次采用阿莫西林（750 mg/次，2次/天）联合奥美拉唑（40 mg/次，1 次/天）治疗HP 感染，根除率为62%，明显高于阿莫西林单独治疗组的14%和奥美拉唑单独治疗组的0。随后，德国一项多中心临床试验显示，HP 感染者予阿莫西林（750 mg/次，3次/天）联合奥美拉唑（40 mg/次，3次/天）治疗14天后，HP根除率达到91%［15］。但由于该方案用药剂量和频次较高，担忧其不良反应而未被普遍采用。20世纪90 年代中后期，学者们对二联疗法治疗HP 进行了一系列研究，但由于未改变其用药剂量和频次，仍为标准剂量，最后结果并不理想，根除率低于三联治疗和四联治疗，因此，二联治疗未成为HP 感染的标准治疗方案，逐渐被后者替代。

然而，由于对抗生素耐药的HP 菌株逐渐增加，尤其是对甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星等，导致目前四联疗法初治HP 的根除率不断下降，因此高剂量的二联疗法再次进入人们的视野。学者们进一步探索了阿莫西林和PPI 协同治疗HP 的机制和条件，发现通过调整给药剂量和给药频率，HDDT 方案有利于阿莫西林发挥杀菌作用，对HP 感染患者的根除疗效等同甚至优于标准四联治疗，且依从性更好，治疗成本更低［16-17］。

2 HDDT作用机制

2.1 阿莫西林的作用机制抗生素耐药是根除HP失败的重要原因，而目前HP 对阿莫西林的耐药性仍较罕见。阿莫西林是一种常见的广谱β-内酰胺类抗生素，其进入机体后药物分子中的内酰胺基立即水解生成肽键，迅速和菌体膜上的转肽酶（青霉素结合蛋白）结合使之失活，切断了菌体依靠转肽酶合成糖肽以构成细胞壁这唯一途径，使得菌体细胞壁受损，失去渗透屏障，水分不断渗透而胀裂死亡［18］。而细菌需多处青霉素结合蛋白位点同时突变才能对阿莫西林产生耐药性［19］，这可能是阿莫西林耐药率不高的原因。因此，相较于其他抗生素高耐药率，阿莫西林是二联治疗方案首选的抗生素。

人体胃内正常pH 一般在1.5～2.0，此时胃内HP 能够存活但处于不增殖状态，对抗生素不敏感，而当HP 在pH 达到6～7 时处于复制状态，此时对抗生素最敏感［20］。不仅如此，阿莫西林具有pH 依赖性，在酸性胃环境中，抗菌活性会大幅降低，而在pH＞6 时可以保持稳定且最小抑菌浓度降低［16］。因此，要想阿莫西林发挥其抗菌优势，还需要联合使用抑酸药物。此外，阿莫西林的效果是随时间变化的，其半衰期为1～1.3 h，且它被人体吸收后6～8 h就会被排出体外［21］。因此，要想更好地发挥抗菌作用，提高抗菌疗效，不仅要增加给药剂量，还要增加给药频率。

2.2 PPI 的作用机制PPI 即质子泵抑制剂，其中硫化甲基吡啶苯咪唑结构可通过二硫键与胃壁细胞上的H+/K+-ATP 酶共价结合，使其不可逆性失活，以达到抑制胃酸分泌的目的［22］。PPI 抑酸作用强，持续时间较久，抑制基础胃酸和刺激性胃酸分泌的效果均较好，自第一代PPI制剂奥美拉唑上市以来，相继出现多种PPI 制剂，如兰索拉唑、雷贝拉唑、艾司奥美拉唑等，临床应用广泛［23-24］。PPI 在治疗HP感染中的主要作用是提高胃内的pH 值，使HP 处于增殖状态，从而对抗生素更敏感。同样的，胃内的pH 值越高，阿莫西林此类pH 依赖性抗生素的作用越稳定，抗菌作用越强［25］。此外，体内外实验表明，PPI 还可直接与HP 表层的尿素酶结合形成二硫键，抑制尿素酶活性，使HP 的代谢活性受抑影响其在胃内定植，实现抗HP作用［26］。

综上所述，胃内pH 值是根除HP 成功的关键因素之一，因此充分地抑酸是必要的。二联疗法中的大剂量PPI 能更好地抑酸，使得胃内pH 长时间维持较高水平，从而提高阿莫西林的抗菌活性，增加HP的根除率，这使得其在治疗HP感染上更有优势。

3 HDDT根除率

YANG J C 等［27］的一项前瞻性随机对照研究纳入了168 例初治HP 根除失败的患者，将其随机分配为HDDT 组（雷贝拉唑20 mg 和阿莫西林750 mg，4次/天，共14天）、序贯治疗组（序贯治疗10天）及三联疗法组（含克拉霉素三联疗法7 天），评估三组HP治疗根除率。结果显示，HDDT 组根除率为89.3%（95%CI：80.9%～97.6%），序 贯 治 疗 组 为51.8%（95%CI：38.3%～65.3%），三联疗法组根除率为78.6%（95%CI：67.8%～89.7%），HDDT 组疗效显著高于其他两组，显示出HDDT在补救治疗中的优势。吕清等［28］在一项HDDT 治疗HP 初治失败的疗效观察的研究中，共纳入了45例HP根除失败的患者，治疗结束4 周后复查C14 呼气试验，结果显示，HP 根除率达87.8%，可作为安全、有效的补救治疗方案。近年GAO C P 等［29］的研究同样支持HDDT 方案补救治疗的有效性。尽管较多研究显示HDDT方案在根除HP 的补救治疗中有良好疗效，且相较于其他补救治疗根除率更高，已体现出其应用前景，但仍有相关研究持有不同结论。日本幽门螺杆菌的一线根除疗法是三联疗法，由PPI、阿莫西林和克拉霉素组成，但由于抗克拉霉素的HP 菌株增多，据报道一线治疗的根除率低至75%。OKIMOTO K 等［30］在48例一线治疗HP 失败的患者中进行了一项随机对照研究，1∶1 随机分组分别给予左氧氟沙星三联疗法及HDDT 方案，旨在分析比较两者补救治疗方案的疗效，结果发现，接受HDDT疗法的患者根除率达到76.2%，虽然高于三联疗法的73.9%，但差异并无统计学意义，疗效并未更优。在对患者进行背景分析发现，两组治疗方案中的患者其CYP2C19 多态性有显 著 差 异（P＜0.05），而PPI 通 常 在 肝 脏 中 由CYP2C19代谢，因此CYP2C19多态性差异可能会影响到根除HP 的疗效［31］。此外，可能与上述根除方案中抗生素的选用及剂量未与其他研究统一有关。目前国内采用HDDT 方案作为根除HP 补救治疗的研究尚少，期待未来进行更多的大样本、多中心RCT 临床研究，对HDDT 中PPI 的种类及抗菌药物的剂量达成共识，以明确HDDT疗效和优化方案。

4 患者依从性

研究表明，患者依从性差是HP 根除失败的另外一个重要原因。用药的不良反应，治疗方案的复杂性，医务人员对患者宣教的不完善以及患者自身对疾病的认识不足等均会影响患者的治疗依从性，从而导致治疗的不规范，严重影响治疗效果。研究显示，在依从性好的患者中HP 根除率显著升高，约12%的患者因药物不良反应自行中断治疗，从而导致HP 根除失败［32］。HDDT 方案相较于铋剂四联疗法或三联疗法，只需要口服一种抗生素及PPI制剂，更加简单便捷，患者依从性更高。一项关于HDDT（兰索拉唑30 mg 联合阿莫西林500 mg，4 次/天，疗程14天）的多中心RCT研究［33］发现，虽然HP根除率与铋剂四联方案相比未更优，但此方案的患者依从性高达99.15%。国内外多项研究［34］同样表明，HDDT方案患者依从性高，值得期待未来其在根除HP 上有更多应用和更好的疗效。

5 安全性

阿莫西林属于青霉素类抗生素，过敏反应是其最常见且最严重的一种不良反应，严重时可引起过敏性休克甚至死亡［35］。因此，在应用阿莫西林前，临床医师应仔细询问患者有无青霉素过敏史和阿莫西林用药史，排除药物禁忌后才可使用。PPI 制剂自应用以来，未出现严重不良反应，常规剂量的PPI 是相对安全的，大多数患者可能出现头痛、腹痛、恶心、腹泻和胃肠胀气等不良反应，多为一过性，一般无须停药，数天后症状自然消失［36-37］。然而有关大剂量阿莫西林联合PPI 二联疗法在根除HP治疗上的安全性研究仍然较少，目前，大多数报道［38-39］显示，二联疗法较为安全，不良事件多为轻度至中度，如腹痛、腹胀、纳差、恶心等，这些不良事件多为自限性，在治疗结束停药后消失，不需要特殊干预。一项随机对照试验［40］比较了埃索美拉唑联合阿莫西林方案、非铋剂四联方案及序贯疗法，结果显示，在不良反应方面，非铋剂四联疗法不良反应发生率为38.2%，显著高于二联方案的13.8%，其中最常见的不良事件是腹泻，其次是腹痛和口中异味感，所有不良反应在治疗结束后不久即消失。最新的一项多中心RCT 研究［24］结果也表明，HDDT 方案与含铋剂四联方案相比，铋剂四联方案的不良反应更大，HDDT 疗法可作为HP 补救治疗的备选。但关于HDDT 的长期应用的不良反应和远期危害，目前缺乏相关报道，未来需要更高质量的前瞻性临床研究予以明确。另外值得注意的是，由于HDDT 方案所用药物剂量高于常规用量，对于耐受不良的年老体弱者，应慎重观察。总的来说，HDDT 方案在短期内应用是安全的，且相较于经典四联方案不良反应更少，但仍需高质量的随访数据来证明。

6 结论与问题

目前，HDDT 方案作为HP 初治失败的补救治疗，在HP 根除率上取得了令人满意的效果，且不良事件更少、依从性更好以及治疗成本更低，已体现出其在根除HP 上的优越性，有较好的临床应用前景。但目前的研究仍有不足之处，目前对于HDDT方案中PPI 的选择、两种药物的剂量和给药频率尚未达成共识，且国内采用HDDT方案根除HP的研究尚少。因此，未来需要在世界范围内有更多的大样本、多中心的前瞻性研究来验证其有效性，并优化治疗方案，以在保证有效性的同时尽量减少给药频率。另外，HP 初治失败的原因很多，抗生素耐药仅是其中一种，对于根除HP 失败后补救治疗的患者应详细了解初治方案的药物组成、疗程以及患者的依从性，结合患者自身情况实行个体化治疗。总之，尽管目前铋剂四联疗法仍是根治HP 的首选，但HDDT 方案未来很有可能成为HP 感染根除的一线方案。