干预交感神经过度激活治疗心力衰竭的研究进展

张 艳 包明威

心力衰竭(heart failure, HF)是各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈和(或)射血功能受损，心排出量不能满足机体组织代谢需要，以肺循环和(或)体循环淤血，器官、组织血液灌注不足为临床表现的一组综合征，主要表现为呼吸困难、体液活动受限和体液潴留。《2021 ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》更新了慢性HF的分类，依据左心室射血分数将慢性HF分为3大类，射血分数降低的心力衰竭(herat failure with reduced ejection fraction,HFrEF;LVEF≤40%)、射血分数轻度降低的心力衰竭(heart failure with mildly reduced ejection fraction，HFmrEF;LVEF>40%且<50%)、射血分数保留的心力衰竭(herat failure with preserved ejection fraction,HFpEF;LVEF≥50%)[1]。我国流行病学调查结果显示，35～74岁人群HF患病率高达0.9%。随着我国人口老龄化现象的加剧，我国HF的发生率和患病率仍呈持续升高的趋势[2]。

在心力衰竭的病理生理学方面，交感神经过度兴奋占据着重要地位。左心室收缩和舒张功能障碍均存在过度的交感兴奋，其机制多种多样，如动脉压力反射功能衰竭、心肺反射调节减弱、与心肺充盈压力升高、睡眠呼吸暂停、心肌缺血、肥胖和肌肉运动相关的心脏交感神经兴奋反射[3]。虽然已经有了各种心力衰竭的药物和非药物疗法，且治疗已经取得显著的疗效，但是HF患者再住院率仍然处于一个较高的水平，其预后仍较差[4]。为了进一步降低心力衰竭的发生率和病死率，压力反射感受器刺激疗法、肾去交感神经支配、内脏神经阻滞和左心交感神经去神经支配等直接靶向干预交感神经疗法也已经逐渐显现出治疗HF的未来前景。本文将对干预交感神经系统治疗HF的机制及治疗方式进行概述。

一、交感神经系统的解剖及功能

自主神经系统具有广泛的神经支配作用，几乎涉及人体的每一个器官系统。交感神经系统为其重要组成部分之一，主要涉及中枢部以及周围部。中枢部为交感神经的低级中枢，位于脊髓胸1～腰2或腰3节段的灰质侧柱的中间带外侧核。周围部包括交感干、交感神经节以及由交感神经节发出的分支和交感神经丛等，根据交感神经节所在位置不同，又可分为椎旁节和椎前节。外周交感神经系统节前纤维起源于胸腰椎区域的细胞体，沿椎旁神经节与3个颈神经节即颈上神经节、颈中神经节或颈下神经节和星状神经节)、11个胸神经节、4个腰神经节和4～5个骶神经节进行突触连接，还有位于主动脉和脊柱前面的椎前神经节，包括腹腔神经节、主动脉-肾神经节和肠系膜上、下神经节，以及一些毗邻目标器官的内脏前(末端)神经节等[5]。

心脏交感神经节前神经元局限于 T1～T6脊髓节段，轴突通过腹侧根离开脊髓，投射到星状神经节以及颈上、颈中以及颈胸神经节，所有心脏节后神经元都位于这些神经节中，并投射到心脏的不同区域[6]，并通过去甲肾上腺素和神经肽Y调控心脏活动。交感神经系统作用广泛，其主要目的负责维持体内平衡。除调控心脏活动以外，节后交感神经元也支配全身的内分泌和外分泌腺体、平滑肌，执行血管舒缩、毛发、分泌、泌汗和瞳孔扩张等功能，调节体温、血压、呼吸、血糖水平、胃肠道蠕动、排尿和射精等生理过程[7]。

二、交感神经系统的激活与心力衰竭

全身和心脏交感神经系统的激活是心力衰竭中最快的适应性反应机制。在早期阶段，心脏交感神经的激活提供了一种代偿性生理反应。在心血管事件后，心脏缺乏维持心排出量和适当组织灌注的能力，由压力感受器感知血压的变化；化学感受器感知二氧化碳在颈动脉、主动脉弓和肾脏周围的升高，将传入神经信号整合到中枢神经系统内的自主调节中心，通过下丘脑和其他自主神经中枢，交感传出神经活动可以提供初始代偿[8,9]。

心脏交感神经主要通过释放神经递质和心脏中β肾上腺素能受体(β-adrenergic receptor，β-AR)结合来调控心脏。β-AR属于G蛋白偶联受体的超家族，包括β1、β2和β3-AR 3个亚型。β1-AR密度最高，β3-AR密度最低，正常情况下，交感神经末梢与心肌形成突触联系释放的去甲肾上腺素结合β1-AR激活G蛋白， 进一步激活腺苷酸环化酶产生环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)，cAMP结合蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)的调节亚基并诱导依赖性蛋白激酶催化亚基(cAMP-dependent protein kinase catalytic subunits，PKAC)的释放，PKAC使得下游的靶蛋白磷酸化以增加心排出量、基因转录和代谢[10]。然而，在慢性HF后期，交感神经系统的过度激活可产生病理效应。如血浆肾上腺素对心肌细胞的直接毒性，并诱导心肌细胞肥大和凋亡；去甲肾上腺素引起不同的信号转导异常，如β1-AR下调或β2-AR解偶联；β1-AR的激活诱发反射性心动过速、恶性室性心律失常；交感神经兴奋可导致外周血管收缩，急剧缩短心室不应期，降低心室颤动阈值；全身和局部血管收缩的不适应进一步导致不同器官的衰竭，如肾衰竭、肺动脉高压等[11～13]。

三、干预交感神经系统的药物治疗靶点

β受体阻滞剂已被证明可改善患者的生存，降低心力衰竭住院的风险，减轻HFrEF患者的症状，同血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker, ARB)类药物以及醛固酮受体拮抗剂，3类药物的联合治疗方案已经成为治疗心力衰竭金标准，即“金三角”。指南也明确提出，应将剂量提高到临床试验中使用的剂量，或者提高到最大耐受剂量[1]。根据药理作用机制，β受体阻滞剂被分为选择性和非选择性两大类，其中选择性β1受体阻滞剂主要包括比索洛尔、美托洛尔和奈必洛尔，而卡维地洛为可同时阻断α和 β受体，COMET 试验比较了美托洛尔与卡维地洛的疗效，研究者认为与选择性 β1受体美托洛尔比较，卡维地洛可延长生存期[14]。但近年来有研究团队进行PHARMO数据库中的回顾性队列研究结果显示，与选择性β受体阻滞剂比较，使用卡维地洛的HF患者具有更高或至少相差不大的HF再入院风险[15]。

目前β受体阻滞剂对于HFmrEF和HFpEF的治疗效益仍然未确定。有研究发现，对于的LVEF<40% 且为窦性心律的心力衰竭患者，β 受体阻滞剂可改善左心室收缩功能并降低心血管发生率和病死率，这些益处也适用于 LVEF为40%～49%的患者，然而在 LVEF≥50% 的患者中未观察到任何益处[16]。甚至有研究表明，HFpEF患者使用β受体阻滞剂会带来不利的影响。Markus Meyer团队对使用醛固酮受体拮抗剂的治疗HFpEF临床试验的数据进行事后分析表明，对于射血分数≥50%的患者，β受体阻滞剂的使用与循环中脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)和脑钠肽前体(NT-proBNP)水平升高相关，且与心力衰竭住院的风险之间呈正相关[17]。

四、干预交感神经系统的非药物治疗策略

尽管HF的药物治疗已经取得了显著进展，但HF的发生率和病死率仍然很高。近年来已经报道了直接针对交感神经系统的神经调节疗法的成功人体研究，下面将主要就压力感受器刺激疗法、肾去交感神经支配、内脏神经阻滞术、心脏交感神经去神经支配干预交感神经治疗HF的研究进行概述。

1.压力反射感受器刺激疗法：自主神经调节一般采用3种方法，即脊髓刺激、直接迷走神经刺激和颈动脉压力感受器反射激活疗法。其中，压力反射感受器刺激疗法通过颈动脉窦神经向大脑传递传入信号，抑制交感神经，促进副交感神经信号，从而使得自主神经重新平衡。研究发现，在快速心室起搏导致的HF动物犬模型中，同时予以颈动脉窦压力感受器电刺激可显著抑制交感过度激活，改善心力衰竭犬的症状，降低BNP的水平，逆转心室重构，降低心室颤动诱发率[12]。

压力反射感受器刺激疗法已广泛用于治疗顽固性高血压，在治疗心力衰竭也已进入临床前阶段，一项纳入408例的多中心随机对照临床试验结果显示，压力反射感受器刺激疗法显著地改善了以患者为中心的生活质量和运动能力的症状终点，并显著降低了NYHA功能Ⅲ级(或最近有NYHA功能Ⅲ级病史的NYHA功能Ⅱ级患者)、射血分数<35%、NT-proBNP<1600pg/ml、没有CRT Ⅰ类适应证的患者的NT-proBNP的水平，其方法的安全性也得到很好的验证[18]。对于在基线水平生活质量更低的女性HF患者，压力反射感受器刺激疗法对其生活质量以及运动能力的改善也可达到与男性患者相似的水平，甚至可能使NT-proBNP水平降低的幅度更为显著[19]。导致心力衰竭的病因众多，可主要分为缺血性及非缺血性两类，而研究表明压力反射感受器刺激疗法对缺血性和非缺血性心肌病引起的心力衰竭患者均是安全有效的，且安全性或治疗效果都没有明显差异[20]。研究表明，压力反射感受器刺激疗法可发挥深远的交感神经抑制作用，几乎能完全恢复HF患者交感神经功能至生理水平[21]。以上结果表明，压力反射感受器刺激疗法作为自主神经再平衡手段在今后的临床HF治疗中有着良好的应用前景。

2.内脏神经阻滞法：在HF中，心肺充盈压的升高，无论是由容量滞留还是容量再分配引起的，都是运动耐量的重要决定因素，一个关键机制是异常的血流动力学反应[22]。腹腔室高度血管化的器官，如肝脏、脾脏和肠，是血管内血容量的主要储存室，被认为是血容量重新分配的主要因素。然而，HF时，整体交感神经张力升高，内脏血管室储存或缓冲血液容量的能力受损，内脏神经为腹腔提供交感神经纤维，是内脏血管张力的主要调节剂[23]。因此，有针对性地降低急性或慢性HF患者的内脏交感神经张力可能成为心肺充血患者潜在的新治疗选择。内脏神经阻滞法，旨在通过微创的区域神经阻滞来调节内脏交感神经张力，降低慢性心力衰竭患者静息和运动诱导的肺动脉压和楔压，对心排出量和运动功能，中枢和外周血流动力学均有良好的影响[24,25]。研究结果表明，在因急性失代偿性住院的晚期 HFrEF 患者中，使用利多卡因临时阻滞双侧内脏大神经，可降低静息右侧和左侧充盈压，并在无需手术的情况下改善心排出量和神经阻滞相关并发症[26]。

在慢性 HF(主要是 HFrEF)患者中，使用罗哌卡因(作用时间 <24h)的内脏大神经阻滞将静息肺毛细血管楔压(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)从 28.3±7.6mmHg 降低到 20.3±9.5mmHg，PCWP峰值运动从34.8±10.0mmHg降至 25.1±10.7mmHg，峰值运动时心脏指数从3.4±1.2L/(min·m2)降至3.8±1.1L/(min·m2)，峰值耗氧量从9.1±2.5ml/(kg·min)降至9.8±2.7ml/(kg·min)[25]。此外，近年来的一项调查永久性手术切除受试者的右侧内脏大神经治疗 HFpEF 的可行性临床研究，纳入了10例在休息或运动期间 PCWP 升高，心功能分级 (NYHA) Ⅲ 级的HF患者，在术后 3个月，与基线比较，患者PCWP减少4.5mmHg，NYHA 等级和生活质量在术后12个月时也有所改善，在长达 12 个月的任何患者中均未观察到直立性或胃肠道动力障碍，同时研究结果也表明上述治疗效果与左心室射血分数无关[27]。内脏神经阻滞治疗HF的有效性已经初步被证明，未来的研究将需要在更大的随机研究中解决内脏神经阻滞的长期耐受性。

3.肾去交感神经支配：肾脏的神经控制在 HF 中与刺激肾交感神经导致肾素释放增加、钠重吸收和肾灌注减少相关，由此产生的静脉回流增加触发心脏舒张末期容积和每搏排出量的增加。过度和长期暴露于肾上腺素驱动会对各种器官产生不利的全身影响，并严重促进 HF 的进展，包括心肌缺血和随着心室腔扩大而重塑和心室颤动阈值降低，导致心源性猝死和预后恶化[28]。

肾去神经(renal denervation，RDN)是一种射频能量消融肾传入和传出的交感神经活动的血管内微创手术，越来越多的研究表明，RDN可改善心脏的自主神经控制，降低交感神经活动。研究表明， RDN可降低肾儿茶酚胺水平，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)，抑制脑啡肽酶活性，增加循环系统中可发挥强大心脏保护作用的利钠肽的水平，改善冠脉血管运动，减少心脏纤维化，最终改善左心室结构和功能，在临床前的大动物模型中阻止HF的进展，且安全有效[29,30]。同时RDN治疗可显著改善重度心力衰竭大鼠血管对内皮依赖性和非依赖性血管扩张剂的反应性以及血管顺应性，发挥心脏保护作用且不依赖于收缩压和舒张压的变化[31]。在心力衰竭绵羊模型中，基于导管RDN处理24h后，心脏交感神经活动的的动脉压力反射控制左移，尽管RDN对心率和交感神经活动的动脉压力反射控制的长期影响尚不清楚[32]。与RDN 降低 CSNA 的能力一致，慢性心力衰竭患者在 RDN 后 6 个月时室性快速性心律失常发生较少[33]。

近年来开展的一项基于导管的肾去神经支配对射血分数降低心力衰竭影响的随机对照试验的Meta分析结果表明，在标准心力衰竭治疗中添加基于导管的 RDN 可以在射血分数降低的HF中可改善左心室功能和运动能力[34]。RDN对于EFpHF的患者，也表现出了一定的治疗效果，Karl-Patrik Kresoja等对2011～2018年在单中心接受RDN治疗的EFpHF患者和无HF患者进行回顾性分析结果表明，与无 HF 患者比较，接受 RDN 的 HFpEF 患者表现出更高的脑卒中容积指数、血管和左心室硬度，在RDN之后，这些血流动力学改变以及收缩期和舒张期左心室硬度降低部分正常化[35]。RDN是治疗心脏损伤和HF的一种有前途的微创治疗方法，有可能成为提高心力衰竭患者生存率和运动能力的重要治疗选择。

4.心脏交感神经去神经支配：在 HF 患者中，交感神经系统的过度激活在心脏重塑和致死性心律失常的发生中起重要作用。心脏去交感神经(cardiac sympathetic denervation，CSD)主要被用作严重室性心律失常患者的抗心律失常治疗，通过手术切除星状神经节和胸神经节(T1～T4)的下半部分，消除传入信号和交感神经节后传出到心脏的信号。该疗法对HF的疗效也已逐渐被证明。Conceição-Souza 等[36]进行了一项初步研究，其中 15例有症状的 HF 患者(LVEF≤40%)被随机分配到左心交感神经去神经支配(n=10)和非左心交感神经去神经支配组(n=5)，在研究期间，所有受试者继续接受最佳药物治疗，结果表明，左心交感神经去神经支配术后6个月，显著抑制了心力衰竭的进展，明显改善 LVEF(从25%±6.6%至33%±5.2%)和6分钟步行测试结果(从167±35m至198±47m)。目前，正在进行一项关于证明左心交感神经去神经支配术安全、可行和有效的前瞻性随机试验[37]。

综上所述，近年来在干预交感神经系统治疗心力衰竭的研究上取得不少新的进展，但仍有以下两方面尚未明确。(1)不同治疗方法所产生的交感神经抑制作用是否不仅能达到可以减少肾上腺素能心血管驱动力，还能使其恢复到正常水平。(2)心力衰竭治疗干预引起的交感神经失活是否以及在多大程度上有助于延长接受治疗的患者的生存期。因此，无论是基于药物还是非药物干预交感神经治疗心力衰竭，均还需开展大量研究工作予以证实。