艾灸治疗恶性肿瘤化疗后骨髓抑制及其免疫调控研究进展

任华山 燕 平 侯玉铎

(山西中医药大学，晋中，030600)

目前恶性肿瘤的发病率和病死率在全世界范围内迅速增长，在亚洲地区的增速尤为迅猛[1]。随着全球人口老龄化进程加快，恶性肿瘤成为全球公共性卫生问题之一，在国内近几年的癌症数据统计中仍呈现明显的上升趋势，严重威胁人类健康[2]。关于恶性肿瘤或者癌病的治疗和相关内容论述，在中医学中早已有了大量的记载，《圣济总录》中记载：“瘤之为义，留滞而不去也。”在唐代《晋书》中也明确记载了中医治疗肿瘤的手术疗法,“初，帝目有瘤疾，使医割之”。而现代医学对恶性肿瘤的治疗中，最常见的治疗手段仍然是手术联合化疗。但是化疗药物在人体中的杀伤作用是无差别的，它对肿瘤细胞产生杀伤作用的同时，也会对正常细胞造成损伤。因此，在临床上会导致诸多不良反应的发生。骨髓抑制就是临床化疗最常见，也是最危急的毒性反应，临床主要表现为白细胞减少所引起的乏力、易感等一系列症状，这不仅会延缓化疗的正常进行，影响疗效，而且还可能诱发严重并发症从而危及生命。现研究艾灸可以从多环节、多靶点调节人体免疫功能，改善机体全身症状，平稳持久地提升粒细胞。因此，艾灸在防治恶性肿瘤化疗后所造成的骨髓抑制方面起着重要的作用。

1 恶性肿瘤化疗后骨髓抑制

1.1 发病机制 人体骨髓细胞具有非常旺盛的增殖能力，其分化程度较低，因此对化疗药物相对敏感。由于化疗药物作用性强，但往往缺乏特异性作用，在杀伤和抑制肿瘤细胞的同时，对人体其他正常细胞、组织也有不同程度的抑制和损害，从而导致骨髓微循环受损，造成骨髓血细胞的坏死、凋亡，同时也会影响造血干细胞的增殖以及分化功能，引起造血调控的失衡，从而导致外周血细胞数量减少。由于粒细胞的半衰期最短，粒细胞系的减少尤为明显，通常会先出现白细胞减少，然后是血小板的降低[3]。现代医学研究将骨髓抑制分为2类：急性骨髓损伤和潜在性骨髓损伤，并且指出造血干细胞的衰老是诱导骨髓损伤的主要原因[4]。造血干细胞拥有自我更新和维持的能力，化疗药物会诱导造血干细胞发生衰老，使得其自我维持能力受损，进一步导致其在机体中的储备减少，发生潜在性骨髓抑制，所以通常化疗患者首先会出现急性骨髓损伤，在发生急性骨髓抑制之后，最终甚至可能发展为骨髓增生异常综合征[5]。在稳态条件下，造血干细胞储备减少，但是残留骨髓损伤的患者通常会在较长的时间内保持正常的血细胞计数，导致残留的骨髓损伤被忽视，这也是潜在性骨髓抑制的成因之一[6]。有研究表明，放化疗造成的骨髓抑制所引起的病理改变有骨髓造血组织的病理改变，造血干细胞、造血祖细胞功能的异常和造血生长因子被破坏以及骨髓细胞增殖周期的异常等几个方面的表现，在使用选择性作用于造血干细胞的毒性化疗药物时，造血干细胞的自我更新能力就会受损，造血祖细胞被化疗药物耗竭，这时就容易发生潜在性骨髓抑制[7]。

1.2 中医学病因病机 化疗引起的骨髓抑制患者在临床上多表现为神疲气短，心悸，倦怠，自汗，舌淡苔薄，脉细弱等[8]，属中医“虚劳”“血虚”等范畴。中医认为虚劳病由多种原因引起，例如先天禀赋不足、饮食不节或者失治误治以及久病虚损造成脏腑功能减退、人体气血阴阳失调。有学者认为化疗所引起的骨髓抑制发病多以血液生化不足、运行异常有关，认为骨髓抑制是化疗日久，药毒损害脾胃导致脾气亏虚，血溢脉外而致肝阴受损出现的血症[9]。在中医基础理论中，肾为先天之本，《黄帝内经·素问·六节藏象论》中曾记载：“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也。”而脾胃为后天之本，气血生化之源，以此滋养四肢百骸。因此，现代有不少学者认为骨髓抑制导致虚损的脏腑关键在脾、肾二脏，其病机为脾肾气血亏虚[10]。其次，化疗药物虽是治疗药物，但在中医的理论中，化疗药物亦属于外邪、邪毒的性质，可直接伤及脏腑，损伤气血阴阳从而导致脏腑功能失调。由于患者久病虚损，正气本虚，服用化疗药物的同时会伤及正气而使外邪侵犯人体，最终伤及根本。

2 艾灸防治恶性肿瘤化疗后骨髓抑制

2.1 基础研究

2.1.1 调控免疫细胞 研究发现麦粒灸对进展期胃癌患者的中性细胞-淋巴细胞比率(Neutrophil to Lymphocyte Ratio，NLR)有明显的改善作用，NLR是机体炎症反应和免疫状态的重要指标，该研究指出麦粒灸可以有效减少患者NLR水平，并且在腹泻、恶心、疲劳等患者身体状态方面都有明显改善作用[11]。还有研究显示雷火灸在改善机体免疫力，提高T细胞亚群CD3+含量以及促进CD4+/CD8+比值恢复平衡方面，同样具有很好的效果[12]。在免疫功能方面，艾灸足三里能够有效提高患者T细胞亚群中辅助性T细胞CD3+、CD4+以及自然杀伤细胞(Natural KillerCell，NK细胞)的免疫功能水平[13]。欧阳里知等[14]在探索艾灸对肿瘤大鼠免疫功能的研究中采用艾条灸的方式进行治疗，对比红外疗法探索艾灸治疗的优势所在，结果表明，艾灸对大鼠进食恢复具有良好的促进作用，并且对外周血中的CD3-CD161+NK和CD3+CD161+NKT含量有着良性调节作用。

2.1.2 对细胞因子的影响 路玫等[15]在研究针灸对小鼠血清造血因子含量的影响时发现，针刺可明显提高外周白细胞、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(Granulocyte-macrophage Colony Stimulating Factor，GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(Granulocyte Colony Stimulating Factor，G-CSF)含量，GM-CSF和G-CSF含量的增加会刺激巨噬细胞和中性粒细胞以及干细胞的增殖，还能刺激干细胞的分化，从而激活成熟粒细胞的功能，具有促进恢复骨髓造血和增强群体免疫力的生物学作用。之后又对血清细胞集落刺激因子进行实验研究，得出了相似的结论，并且相对艾灸而言，针刺的效果更佳，从生物学水平上阐明了针灸能够提高机体细胞抗损伤和修复的能力[16]。同年，又进行了针灸对荷瘤小鼠体内血清白细胞介素-7(Interleukin-7，IL-7)、白细胞介素-18(Interleukin-18,IL-18)含量影响的研究。IL-7、IL-18是机体免疫效应中重要的细胞因子，参与细胞代谢与细胞周期的调控，对T淋巴细胞的增殖、分化具有刺激作用，并且能够激活NK细胞活性，具有重要的抗炎、抗肿瘤意义。该研究结果表明艾灸可以提高小鼠的脾脏指数以及IL-7和IL-18的含量，进而促进免疫细胞的成熟，提高机体免疫功能[17]。

2.1.3 调节骨髓细胞周期 2016年，路玫等[18]探究了针灸对骨髓细胞DNA的修复情况，实验证明艾灸能够明显上调骨髓细胞DNA修复蛋白O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine DNA Methyltransferase，MGMT)、DNA聚合酶β(DNA Polymerase Beta，POLβ)、切除修复交叉互补基因(XPD)的表达，延长了DNA修复蛋白的应答时间，使其较大程度地对骨髓损伤进行修复，缓解骨髓抑制的情况。同年，又对针灸影响骨髓细胞DNA含量的程度做了动态观测，得出艾灸对骨髓细胞G1、G2期DNA含量有上调作用，从而促进细胞DNA的合成与分裂，对骨髓细胞DNA损伤进行修复，从分子生物学机制探究了艾灸对骨髓抑制的影响[19]。2019年再次对骨髓细胞周期进行探索，通过实验证实了艾灸能够加速骨髓基质细胞(Bone Marrow Stromal Cell，BMSC)G1期向S期、S期向G2期的转化，使其在S期大量合成，G2期增殖、分裂，以提高自身修复能力，改善骨髓造血微环境[20]。

2.1.4 对信号通路的影响 有研究对艾灸调控骨髓细胞中Notch信号通路相关差异基因进行了探索，对该通路中的jag1、notch2、numb1、numb2基因的蛋白表达进行了检测，发现艾灸可有效降低jag1、notch2的表达水平，从而抑制过度激活的Notch信号通路，改善机体造血微环境[21-22]。

近年来许多研究运用肿瘤的免疫逃逸机制，研究免疫检查点对肿瘤及其化疗后不良反应的治疗，包括程序性死亡受体1(Programmed Death 1，PD-1)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(Cytotoxic T Lymphocyte Associated Antigen-4,CTLA-4)等受体的研究。通过免疫治疗的方法，使肿瘤细胞无法逃离机体自身的免疫监控。艾灸在防治恶性肿瘤及其化疗后不良反应免疫治疗方面的研究还有待发展，但也有研究表明，艾灸可以通过刺激或激活某些信号通路，从而增强免疫细胞的功能并对机体的免疫系统进行改善[23-26]，这对以后艾灸防治恶性肿瘤化疗后骨髓抑制的临床及科研工作提供了思路。

2.2 临床疗效研究

2.2.1 单纯艾灸 艾灸在针对恶性肿瘤化疗后不良反应的防治方面有着独特的疗效。杜鹏鹏[27]对艾灸改善48例宫颈癌患者化疗后的白细胞水平以及不良反应进行了临床研究，研究分为观察组和对照组，每组24例。对照组采用常规升白药物：鲨肝醇、利可君片，并且针对患者进行心理疏导，嘱患者对相关穴位进行按摩；观察组在上述基础上采用放置艾灸盒的方式在患者双侧足三里施灸，结果显示在治疗的第1周和第3周，观察组的白细胞水平均明显高于对照组，患者不良反应的发生率与对照组比较差异有统计学意义。肖献辉等[28]采用艾灸足三里治疗97例广泛期小细胞肺癌化疗后引起的骨髓抑制，对照组采用常规化疗方案：依托泊苷+卡铂；观察组对患者双侧足三里进行温和灸，治疗过程中2组均采取保肝、护胃等支持疗法，结果表明，除治疗第7天时，2组血红蛋白比较差异无统计学意义，其余所有指标对照组均低于观察组，并且骨髓抑制的发生率也明显高于观察组，证明艾灸确实能够有效降低肿瘤患者骨髓抑制的情况及其发生率。张去飞等[29]用艾灸四花穴(膈俞、胆腧)治疗60例非小细胞肺癌并伴有骨髓抑制患者。临床疗效结果显示，艾灸组的白细胞、血红蛋白和中性粒细胞计数在治疗后均高于化疗组，但血小板的变化并无明显差异，证明艾灸确实可以在一定程度上减轻化疗所带来的骨髓抑制的情况。张黎丹和杨红[30]采用选择性穴位艾灸治疗抗肿瘤过程中出现的白细胞减少症，将患者分为观察组、对照组1、对照组2以及空白组，每组30例，分别给予艾灸、升白西药、饮食调理和不治疗处理，对患者接受治疗1、2、3周后的白细胞进行检测，结果显示艾灸治疗的效果最佳，并且对患者生命质量的改善有积极作用。郑艺等[31]在探究艾灸对骨髓抑制的改善程度时发现，雷火灸对比常规升白西药(利可君片)治疗骨髓抑制具有显著疗效，并且在中医证候积分和血象指标方面都优于西药。陈露等[32]对艾灸治疗骨髓抑制进行疗效观察，临床试验中艾灸组的有效率明显高于服用鲨肝醇和利可君片的西药组，艾灸组30例患者只有7例患者在治疗后骨髓抑制分度达到2以上。刘锦芮[33]研究艾灸治疗乳腺癌化疗后骨髓抑制的Meta分析结果显示：相比常规化疗后的辅助治疗，艾灸对粒细胞、血红蛋白、血小板减少情况的改善更为明显。在临床疗效实验中又得出了相同的结果，并且2组患者治疗后卡氏(Karnofsky Performance Status，KPS)评分比较差异有统计学意义。

2.2.2 隔物灸 林婉冰等[34]采用隔姜灸治疗多发性骨髓瘤化疗所致的骨髓抑制44例，其中对照组口服升白西药，观察组选取了2组穴位交替施以隔姜灸治疗，穴位选取大椎、膈俞、脾俞、胃俞、肾俞和关元、气海、足三里、三阴交。结果显示，观察组的有效率(81.8%)远高于对照组(63.6%)，且白细胞计数在治疗的第7天和第14天时，观察组均高于对照组，有效地证明了隔姜灸对减轻化疗后骨髓抑制的情况以及改善化疗后生命质量有一定作用。严越台等[35]用隔姜灸疗法观察艾灸对晚期肝癌患者生命质量的影响，临床疗效显示，艾灸优于常规临床治疗(止呕、镇痛等)，并且对患者免疫细胞有较好的调节作用，能够改善患者免疫功能以及提高生命质量。吴勇[36]在研究隔物灸对化疗后骨髓抑制的疗效时，采用了隔姜灸和隔附子饼灸2种灸法，对比了2组治疗前后的血细胞计数及KPS评分情况，证实了2种灸法均能减轻化疗带来的不良反应，提高白细胞及血小板计数，进而改善患者的生命质量。

2.2.3 艾灸联合治疗 张兰会等[37]用艾灸联合当归补血汤治疗骨髓抑制患者，观察组和对照组每组31例，均给予多西他赛联合顺铂(Docetaxel Combined with Cisplatin，DP)化疗。观察组选取关元、大椎、足三里、肾俞、脾俞给予温和灸处理，并早晚2次口服当归补血汤，治疗28 d；对照组给予重组人G-CSF治疗。除血红蛋白无明显变化，观察组其余指标在治疗后明显上升，与对照组比较差异有统计学意义；且功能状态评分和不良反应发生率均优于对照组。结果表明艾灸的效果不仅与重组人粒细胞集落刺激因子相似，并且可以改善患者化疗后的生命质量。肖彩芝等[38]对临床80例肿瘤患者进行疗效观察，对照组采用常规化疗处理，观察组在对照组的基础上采用中药贴敷配合艾灸。对比2组白细胞、粒细胞、血红蛋白、血小板计数和骨髓抑制分度情况，结果显示艾灸联合中药贴敷能有效减少肿瘤化疗后骨髓抑制的发生，减少临床化疗药物的使用，并且无明显不良反应。张春英和吴忠芳[39]临床采用隔姜灸联合重组人G-CSF对比单纯西药探究艾灸对化疗后骨髓抑制的疗效，临床结果显示采用艾灸联合西药治疗的患者白细胞、血小板、血红蛋白等在治疗后得到显著提高，并且在治疗后明显优于单纯西药组。

2.3 穴位选择 在近几年艾灸治疗骨髓抑制的文献中，无论是单纯灸疗、隔物灸还是艾灸联合其他疗法，施灸穴位的选择并没有出现很大差异。选穴以足三里、关元、大椎穴最为常见，其次是脾俞、肾俞、血海、膈俞、三阴交、气海等。有研究表明，艾灸对免疫功能影响的研究中，关元和足三里被选择的频次最多，被作为配伍组合的次数也是最多的[40]。从中不难发现，现代研究艾灸治疗骨髓抑制穴位的选择，都是以健脾益气、温阳补肾为主，以背俞穴、合穴、募穴为主[41]。中医认为大椎穴乃诸阳之会，能温阳通脉；背俞穴既是阳经的穴位，也是五脏六腑之气输注之穴，取之可温阳补气，温煦脏腑元气；足三里是胃经合穴，是健脾和胃、生化气血、通经活络的要穴，足三里穴乃人体保健要穴；取肝肾两经腧穴意在益精填髓，滋养精血，濡润脏腑，固本培元。也有研究对艾灸治疗骨髓抑制所选择的经穴进行分析，认为治疗骨髓抑制选择膀胱经、督脉上的腧穴以调气血，补脾肾，温阳气，使气盛而血生，血行而气畅，从而改善骨髓抑制的症状[42]。

总之，艾灸防治骨髓抑制的实验研究方向正在向免疫治疗方面发展，对其作用机制的研究通过免疫因子、免疫微环境、细胞信号通路等层面进行了一定程度的探索。目前肿瘤免疫疗法使得肿瘤的治疗发展到了一个全新的高度，但其存在的不良反应依旧不可忽视。有研究显示，有60%的患者接受免疫治疗时会出现免疫相关不良事件(Immune-Related Adverse Events，irAEs)[43]，可累及皮肤、肺、胃肠道、垂体、神经等多个器官和系统，虽然大部分具有可逆性，但是一旦发生也可能危及生命[44-45]。近几年的研究表明，中医传统疗法艾灸在免疫治疗，特别是减轻不良反应方面起到了很大作用，并且越来越多的研究证实了艾灸能够参与调控信号通路中相关蛋白的表达以及刺激免疫细胞因子，从而对肿瘤以及骨髓抑制产生负反馈调节，这开拓了艾灸防治骨髓抑制的前景，为临床治疗提供了思路。

《黄帝内经》云：“正气内存，邪不可干。”中医认为，人体抵御外邪的屏障就是中医理论中所说的卫气，这和现代医学中的免疫系统有着一些相似性，卫气有着温分肉、肥腠理、司开阖的作用，如同免疫细胞一样对病邪具有监控和抵抗的作用。而在患者使用肿瘤化疗药物的同时，卫气也在被损耗，以致外邪入里，正虚邪盛[46]。艾灸这种传统疗法对卫气有着非常积极的作用，艾灸的温热属性能够刺激和推动体内卫阳之气的运行[47]，从而对恶性肿瘤以及化疗后产生的骨髓抑制等不良反应起到治疗和预防的目的，因此在中国古代也有“大病宜灸”的说法。但关于艾灸在免疫治疗方面的实验研究仍存在的不少问题，艾灸在调控免疫机制方面的研究还很缺乏，在细胞分子水平对防治化疗后骨髓抑制的作用机制和途径也还值得进行深度的探索。

3 小结

综上所述，随着医学技术的发展，无论是临床研究还是基础研究，艾灸对化疗后骨髓抑制的治疗及其机制研究都取得了一定的成果，其临床疗效也得到了一定的认可，并且从免疫、分子水平以及细胞层面对艾灸治疗骨髓抑制的作用机制与途径进行了探索。但同时也发现一些值得探讨与解决的问题。目前在艾灸治疗骨髓抑制的临床研究中，其疗效的评判标准以粒细胞计数为主，其中白细胞计数为主要评价标准，虽然目前也有研究从造血细胞、免疫微环境的角度来探讨其疗效，但这方面的临床报道不多。且艾灸对应中医证候选取的穴位以及灸法的选择也没有明确的标准，艾灸时间、壮数都还有待研究，这也是艾灸防治化疗后骨髓抑制在临床上没有得到广泛推广的原因。在日后的科研和临床工作中，应该多加强艾灸对肿瘤疾病的深入研究，挖掘艾灸治疗的作用机制，为科研工作提供研究方向和思路，为临床工作诊疗提供理论依据。