地中海贫血患儿青春期启动状况及影响因素分析

黄 玲，包思凘，陆华葵，韦 梅，罗 娓，陆芷莹

(广西医科大学第二附属医院，广西 南宁 530007)

地中海贫血是由于某种基因缺陷导致血红蛋白中一些珠蛋白链合成不足或者缺失引起的贫血病理状态，是我国常见的一种遗传性疾病，主要为α型、β型、δβ型及δ型，以α型和β型较为常见。随着医学技术的发展及输血治疗理念的不断更新，地中海贫血患儿生存期显著延长，但部分患儿仍存在生长发育迟缓、甲状腺功能低下、性发育迟缓、肝脾肿大等不良情况，严重降低了其生存质量[1-2]。有研究证实地中海贫血患儿存在性发育异常现象[3]，但仍缺乏其影响因素分析。本文对影响地中海贫血患儿性发育的因素进行了研究及分析，为稳定地中海贫血患儿性发育水平提供参考依据。

1研究对象与方法

1.1研究对象

选取2015年1月至2018年12月期间广西医科大学第二附属医院收治的106例地中海贫血患儿为研究对象。纳入标准：①符合临床诊断相关标准[4]；②年龄为12～16岁；③个人临床资料完整；④患儿监护人自愿参与本研究；⑤无精神性疾病。排除标准：①合并肿瘤；②合并严重心、肝、肾等脏器疾病；③先天畸形或身体残疾；④伴有严重血液系统疾病。该研究经本院伦理委员会批准实施。

1.2收集资料

对所有患儿的相关资料进行收集，包括年龄、性别、籍贯、体质量指数(BMI)、地中海贫血类型、初次输血年龄、治疗情况、是否脾切除、血清铁蛋白(SF)水平、血红蛋白(Hb)水平、胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)水平等。应用血液自动分析设备(美国雅培公司)检测Hb水平，采用酶联免疫吸附法(试剂盒购自上海一研生物科技有限公司)检测IGFBP-3水平，采用贝克曼库尔特IMMAGE 800及其配套试剂盒检测SF水平，均严格按照说明书执行所有操作，其中血清SF水平、IGFBP-3水平、Hb水平取所有检测的平均值。

1.3性发育评价及分组

采用Tanner分期标准评价性发育[5]。Tanner分期分别将女童乳房和阴毛发育分为Tanner Ⅰ期、TannerⅡ期、TannerⅢ期和TannerⅣ期；分别将男童外生殖器和阴毛发育分为Tanner Ⅰ期、TannerⅡ期、TannerⅢ期、TannerⅣ期。Tarner Ⅰ期表示性腺未发育，TarnerⅡ期及以上为性腺发育。根据是否出现性腺发育将研究对象分为性发育组和性未发育组。

1.4统计学方法

2结果

2.1地中海贫血患儿的性发育情况

本研究共纳入患儿106例，其中女性50例，男性56例，出现自发性青春期发育的有43.40%(46/106)，未发育的有56.60%(60/106)。

2.2可能影响地中海贫血患儿性发育的单因素分析

性发育组与性未发育组在性别、年龄、BMI、籍贯、地中海贫血类型、初次输血年龄、脾切除方面差异均无统计学意义(P>0.001)；性未发育组没有进行规范输血治疗和祛铁治疗的患儿比例均显著高于性发育组(P<0.001)，性未发育组的IGFBP-3水平和Hb水平均显著低于性发育组(P<0.001)、血清SF水平显著高于性发育组(P<0.001)，见表1。

2.3影响地中海贫血患儿性发育的多因素Logistic回归分析

以上单因素分析中差异有统计学意义的影响因素(规范输血治疗及祛铁治疗、SF水平、IGFBP-3水平、Hb水平)设为自变量，地中海贫血患儿性发育情况设为因变量(性发育=0，性未发育=1)，自变量赋值说明情况见表2。

多因素Logistic回归分析结果显示：未规范输血治疗、未规范祛铁治疗、SF水平≥1 420μg/L、IGFBP-3水平<62μg/L、Hb水平<92g/L均是影响地中海贫血患儿性发育的危险因素(P<0.001)，见表3。

表1 可能影响地中海贫血患儿性发育的单因素分析结果Table 1 Univariate analysis of possible factors affecting sexual development in children with

表2 可能影响地中海贫血患儿性发育的因素赋值说明Table 2 Assignment of factors affecting the sexual development in children with thalassemia

表3 影响地中海贫血患儿性发育的多因素Logistic回归分析结果Table 3 Multivariate Logistic analysis of the sexual development in children with thalassemia

3讨论

3.1地中海贫血患儿性发育现状

近年来，虽然地中海贫血患儿的生存时间有所延长，但是内分泌异常、性发育不正常等并发症发生率仍较高，患儿的生存质量并未得到改善[6]。国外有学者提出，地中海贫血患儿的下丘脑-垂体-性腺轴(HPG轴)紊乱主要为青春期延迟、青春期停滞及性腺机能减退3个主要临床表现[7]。张旸等[8]研究发现，在108例地中海贫血患儿中，有66.67%的10岁以上男性患儿的卵胞刺激素(FSH)、促黄体生成素(LH)、睾酮(T)均显著低于正常值；有50%的10岁以上女性患儿的雌二醇(E2)、孕酮(P)、FSH、LH均显著低于正常值。金皎等[9]对50例地中海贫血患儿的研究显示，仅有33.33%的10岁及以上患儿出现自发性青春期发育(TannerⅡ～Ⅲ期)，而14岁及以上的患儿有半数无性发育。Sanctis等[10]研究显示，在28例地中海贫血患儿中有57.14%(16例)生长迟缓，46.43%(13例)青春期延迟，35.71%(10例)生长激素(GH)缺乏。本研究显示，出现自发性青春期发育的患儿占43.40%(46/106)，而未出现性发育者占56.60%(60/106)。本研究与上述国内外研究结果相近，提示地中海贫血患儿无性发育问题严峻，需予以重视及必要地干预。

3.2影响地中海贫血患儿性发育的原因分析

地中海贫血患儿性发育迟缓或停滞，普遍被认为与长期贫血及铁过载密切相关。Nokeaingtong等[11]应用线性混合模型对50例地中海贫血患儿的生长发育情况进行分析，发现患儿的生长发育与年龄、性别、铁过载状态及Hb水平显著相关。郑虹等[12]研究显示，地中海贫血女性患儿的体重、身高、Hb、LH和FHS、E2、子宫容积、卵巢容积均显著低于正常性发育者，且随着SF水平的增加呈降低趋势，在经过规范化治疗(输血治疗和祛铁治疗)后，患儿的上述指标均有所改善，并趋于正常水平。本研究中多因素Logistic回归分析结果显示，未规范输血治疗、未规范祛铁治疗、SF水平≥1 420μg/L、IGFBP-3水平<62μg/L、Hb水平<92g/L均是影响地中海贫血患儿性发育的危险因素(P<0.001)。本研究中年龄、性别均不属于地中海贫血患儿性发育的影响因素(P>0.001)，可能与样本选择有关，或仍需更多的时间进行观察研究。

3.2.1 IGFBP-3水平对地中海贫血患儿性发育的影响

胰岛素样生长因子(IGFs)是一种可促生长的多肽类生长因子，具有促进细胞生长分化、调节胚胎生长发育的作用，还可介导生长激素的大部分生物学效应。人体血液内IGFs通过与特异性的结合蛋白(IGFBP)相结合来对IGFs的生物学活性进行调节，而IGFBP-3是其中最主要的一种结合蛋白。IGFBP-3水平可正确反映儿童内源性的生长激素分泌情况[13-14]。虽然生长激素水平能够反映儿童生长发育情况，但生长激素的分泌具有起伏不定的昼夜规律，极不稳定，而IGFBP-3水平相对稳定。因此有学者建议将血清IGFBP-3水平作为生长激素的标志物[15]。有研究显示，无性发育患儿的血清IGFBP-3水平显著低于正常发育者，且正常发育儿童进入快速发育期时，其血清IGFBP-3水平随之呈明显升高趋势，在青春期发育后期，IGFBP-3水平略显下降或进入平台期[16]。王鲁宁[17]研究显示，血清IGFBP-3水平与地中海贫血女性患儿的阴毛发育分期和男性患儿的生殖器发育分期及遗精相关(R2=0.649，P<0.01)。

3.2.2 Hb水平及规范输血治疗对地中海贫血患儿性发育的影响

Hb水平低表示患儿营养不足，患儿长期处于中重度贫血状态，营养供应无法满足其正常的生长发育[18]。有研究显示，Hb水平维持在90～150g/L才能满足地中海贫血患儿正常性发育的需求[19]。因此，长期规范地输血治疗对地中海贫血患儿的性发育具有重要意义。中华医学会儿科学分会建议地中海贫血患儿每2～4周进行1次输血治疗，以保证Hb维持在90g/L以上水平。在丁凤[20]的研究中显示，性发育地中海贫血患儿的Hb水平为(94.70±26.50)g/L，明显高于性未发育者的(81.50±33.40)g/L，其认为Hb水平越高，患儿性发育越好；经过规范输血治疗的患儿Hb水平均维持在92g/L以上，且均为正常性发育，而未接受规范输血治疗的患儿Hb水平平均为82g/L，且均未见性发育。因此，规范输血治疗可有效提高地中海贫血患儿的Hb水平，使患儿性发育状况更佳。

3.2.3铁过载及规范祛铁治疗对地中海贫血患儿性发育的影响

铁过载不仅会引起如心、肝功能发育障碍，引发内分泌紊乱、骨髓衰竭等，还可引起性腺、垂体及甲状腺分泌紊乱，导致性发育延迟或者停滞[11,21]。国内有文献报道，铁沉积于下丘脑神经元可对地中海贫血患儿生长激素释放产生影响，使患儿重组人生长激素释放减少、延长高峰值时间，导致患儿无性发育或者发育延迟[22]。另有研究显示，祛铁治疗有利于地中海贫血患儿的生长发育[23]，其原因可能是过量的铁沉积于下丘脑垂体易引起重组人生长激素分泌紊乱，在早期可逆阶段及时予以有效治疗能减轻铁毒性的作用。有研究指出，当SF水平处在1 000ng/mL以上，压积红细胞输注≥120mL/kg时，应开始采取祛铁治疗[12]。目前我国《重型β地中海贫血的诊断和治疗指南(2017年版)》[24]提出，血清SF水平>1 000ng/mL或输血达到10～20次，开始予以祛铁治疗，且每3～6个月监测1次SF水平。可见，规范的输血联合祛铁治疗对地中海贫血患儿性发育具有必要性和重要意义。由于本研究样本量较小，且该疾病分布有地域性，结果可能会产生一定偏倚，因此仍需更深入的研究予以证实。

综上所述，地中海贫血患儿性发育现状问题严峻，部分患儿存在无性发育情况，其中男性患儿多见。未规范输血及祛铁治疗、SF水平高、IGFBP-3水平和Hb水平低均是影响地中海贫血患儿性发育的危险因素，临床可根据相关影响因素及时给予患儿有效干预。