利拉鲁肽治疗2型糖尿病合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者的疗效及对微血管病变的影响

石蕊

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）是在睡眠时反复出现上呼吸道阻塞、塌陷等相关表现的一种病症。约25%的2 型糖尿病（T2DM）患者合并OSAHS，且血糖控制难度较大，糖尿病微血管病变进展较快[1]。研究表明，OSAHS 主要因神经肌肉损伤导致[2]。因此，T2DM 合并OSAHS 患者通过胰岛素促进细胞利用葡萄糖的治疗方案仅能起到下调血糖的作用，而不能减小OSAHS 对T2DM 的不利影响。利拉鲁肽是人胰高血糖素样肽-1 类降糖药，除降糖作用，还具有保护血管内皮和改善神经肌肉微循环的作用[3]。因此将其用于T2DM 合并OSAHS 患者，或可改善患者睡眠紊乱和微血管病变症状，提高降糖效果。本研究旨在探讨利拉鲁肽治疗T2DM 合并OSAHS 患者的效果及对微血管病变的影响，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料选择我院2019年3月～2021年2月收治的T2DM 合并OSAHS 患者110 例，按照乱数表法将其分为常规组和试验组，各55 例。常规组男31 例，女24 例；年龄43～69 岁，平均(52.42±7.43)岁；糖尿病病程2～9年，平均（5.78±1.02）年；并发糖尿病性视网膜病变45 例，糖尿病性肾病7例，视网膜病变合并肾病3 例；OSAHS 轻度27 例，中度28 例。试验组男34 例，女21 例；年龄45～68岁，平均(53.17±6.97)岁；糖尿病病程2～10年，平均（5.32±1.26）年；并发糖尿病性视网膜病变47例，糖尿病性肾病6 例，视网膜病变合并肾病2 例；OSAHS 轻度24 例，中度31 例。两组患者性别、年龄、糖尿病病程、OSAHS 分度等基本情况对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准，患者及家属均签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准纳入标准：①符合T2DM 和OSAHS 诊断标准[4，5]者；②并发糖尿病微血管病变者，包括糖尿病性视网膜病变及肾病；③无需行手术治疗的OSAHS 者；④单用二甲双胍血糖控制不佳者。

排除标准：①伴颈腰椎病变者；②患糖尿病前即有肾脏、眼部疾病者；③夜间睡眠时间不足7h 者；④有胰岛素使用史者。

1.3 治疗方法两组均口服二甲双胍（中美上海施贵宝制药有限公司；批准文号：国药准字H20023370；0.85g/片）1 片/次，3 次/d。

常规组：诺和锐30。采用诺和偌德（中国）制药有限公司的门冬胰岛素30 注射液（批准文号：国药准字S20133006；规格：100 单位/ml）以早、晚餐前各6 单位为初始剂量皮下注射使用，之后剂量进行个体化调整。

试验组：利拉鲁肽。采用丹麦诺和诺德公司生产的利拉鲁肽注射液（批准文号：国药准字J20160037；规格：3ml:18mg）以0.6mg/d 为初始剂量，7d 后剂量增至1.2mg/d，此后以1.2mg·次-1·d-1皮下注射使用。两组均用药6 个月，期间每月随访观察。

1.4 观察指标及评价标准①治疗6 个月后复查血糖并进行多导睡眠监测用以评价临床疗效[6，7]。显效：糖化血红蛋白低于7.0%，空腹血糖低于7.1mmol/L，餐后2h 血糖低于10.0mmol/L，呼吸紊乱指数降低≥50%，夜间氧饱和度大于90%；有效：糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后2h 血糖明显降低，呼吸紊乱指数降低25%～49%；无效：血糖无改善，呼吸紊乱指数降低＜25%。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。②检验指标。治疗前及治疗6 个月后均抽取患者外周静脉血3ml，用酶联免疫吸附法检测内皮素1 及内抑素水平，用硝酸还原酶法检测一氧化氮水平。③微血管病变改善率。合并病变均改善定义为改善。治疗6 个月后，记录两组微血管病变改善例数并计算其改善率。根据密歇根神经病变筛查表[8]积分，并复查随机尿检评估微血管病变改善率。改善标准[9]：①糖尿病视网膜病变：筛查表积分中症状及体征分别下降3 分及1 分以上。②糖尿病肾病：随机尿检提示尿白蛋白肌酐比值降低。微血管病变改善率=改善例数/总例数×100%。

1.5 统计学方法数据整理分析采用SPSS 22.0 软件。计量资料用±s表示，采用t检验；计数资料用n（%）表示，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较试验组总有效率为92.73%高于常规组的78.18%（χ2=4.680，P=0.030），见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组检验指标比较治疗后试验组内皮素1 水平低于常规组（P＜0.05），内抑素、一氧化氮水平高于常规组（P＜0.05），见表2。

表2 两组检验指标比较（±s）

表2 两组检验指标比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05

组别 内皮素1（ng/L） 内抑素（ng/ml） 一氧化氮（μmol/L ）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后试验组（n=55） 75.81±10.22 58.53±8.15* 3.40±0.23 8.47±0.51* 68.49±15.43 113.91±12.58*常规组（n=55） 75.73±10.13 63.69±9.20* 3.36±0.25 7.95±0.62* 70.15±14.28 105.95±11.34*t 0.041 3.114 0.873 4.804 0.586 3.486 P 0.967 0.002 0.384 ＜0.001 0.559 0.001

2.3 两组微血管病变改善率比较治疗后试验组微血管病变改善31 例，改善率为56.36%；常规组改善20 例，改善率为36.36%，两组比较差异有统计学意义（χ2=4.423，P=0.035）。

3 讨论

OSAHS 发病与神经肌肉损害相关，该病患者在睡眠过程中可出现间歇性缺氧，而这种缺氧会使交感神经亢奋，胰岛素抵抗增加，因此，OSAHS 的发生与T2DM 密切相关，OSAHS 会加快T2DM 患者周围神经或视网膜的损伤，增加疾病控制难度[10]。T2DM 合并OSAHS 患者常规应用胰岛素治疗，其与分布在脂肪及肌肉的胰岛素受体结合，对OSAHS症状无改善。而利拉鲁肽则是通过与主要分布在肌肉组织、肾脏、神经系统上的膜蛋白家族受体结合发挥降糖和介导作用。因此，利拉鲁肽可能对OSAHS 起到治疗作用，并在T2DM 的微血管病变上发挥有利效应。

试验组总有效率为92.73%高于常规组的78.18%（P＜0.05），说明利拉鲁肽治疗T2DM 合并OSAHS患者临床疗效较高。利拉鲁肽具有抗氧化应激作用，可减轻机体炎症反应并遏制免疫细胞增生，保护内皮细胞，抑遏血小板活化进程，使血小板趋于稳定，因此，该药通过以上两方面改善微循环，增加血流量，提高葡萄糖利用率和肌肉含氧量，进而促使血糖水平的下降和稳定，促进上呼吸道神经肌肉的修复[11]。因此，利拉鲁肽能有效改善T2DM 合并OSAHS 患者的症状，提高临床疗效。

血管内皮损伤是微血管病变发生的重要程序。内皮素1 与一氧化氮均由内皮细胞分泌，血管内皮受损时两者分泌失衡，可出现内皮素1 水平升高、一氧化氮水平降低。内抑素是一种血管生成抑制因子，其表达越高，糖尿病微血管病变结局越好。贾晨等[12]联合利拉鲁肽和二甲双胍治疗合并脂肪肝的2 型糖尿病患者（观察组），结果发现观察组的血管内皮功能相关指标改善情况显著优于对照组（单纯二甲双胍治疗）。由此可见，利拉鲁肽在控制微循环异常上具有积极意义。本研究结果显示治疗后，试验组内皮素1 水平低于常规组，内抑素、一氧化氮水平高于常规组（P＜0.05），微血管病变改善率高于常规组（P＜0.05），与贾晨等[12]研究结果相似，说明利拉鲁肽治疗T2DM 合并OSAHS 患者能改善检验指标，提高微血管病变改善率。这可能因为利拉鲁肽能保护残存胰岛细胞的调节血糖功能，进而改善糖尿病患者的胰岛素抵抗情况，降低或解除高血糖导致的毒性作用，从而缓解体内的氧化应激反应，维持血管内皮的正常作用，在一定程度上预防微血管病变的进一步发展[13]。此外，内皮细胞在高糖诱导环境下可发生凋亡，利拉鲁肽则可通过促进一氧化氮的表达，进而抑制内皮细胞凋亡并促进其生长、增殖，从而减轻血管内皮损伤，维持内皮环境稳定，延缓微血管闭塞进程或减轻微血管病变表现[14]，提高微血管病变改善率。

综上所述，利拉鲁肽治疗T2DM 合并OSAHS患者能改善检验指标，提高微血管病变改善率及临床疗效。