以富马酸替诺福韦酯为基础的高效抗反转录病毒治疗对初治艾滋病合并血脂异常患者血脂的影响

蔡冰 胡晓欣 林成祖

艾滋病即人类获得性免疫缺陷综合征（Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS），已严重威胁人类的公共卫生安全，艾滋病患者通常接受高效抗反转录病毒治疗（Highly active antiretroviral therapy，HAART），亦称为“鸡尾酒疗法”[1]。HAART 能够有效抑制病原体在患者体内的复制，干扰其繁殖，从而降低艾滋病患者的病死率、患病率及延长寿命、改善生活质量等，但是HAART 常需终身维持，且本身药物可出现过敏、胃肠道反应、骨髓抑制、乳酸中毒、肝肾功能受损、血脂异常等副作用[2]。富马酸替诺福韦酯（TDF）为核苷类反转录酶抑制剂类药物，能够高效抑制病毒的复制，目前作为一类抗反转录抑制剂应用于艾滋病患者，其主要的不良反应包括肾毒性、磷代谢异常、酸中毒等，自2008年经中国食品药品管理局批准用于人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficincy virus，HIV）感染者的治疗，但中国人使用TDF 的耐受研究偏少，长期用药对脂代谢的影响尚未明了，有报道TDF 具有降血脂的作用，但在国内HIV 感染者治疗中，TDF 是否具有降血脂及降脂能否逆转其他HAART 药物所致高血脂仍未知，故此通过本研究观察了解以TDF 为基础的HAART 方案对中国HIV 感染患者血脂的影响。

1 材料与方法

1.1 临床资料选择2015年1月～2018年12月于我院艾滋病门诊就诊且未采用过HAART 方案的成年（年龄≥18 周岁）艾滋病患者100 例。根据治疗方案分为两组，使用HAART 含有TDF（研究组）50 例和同时期不含TDF（对照组）50 例作为研究对象；上述病例治疗前均存在血脂异常（甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白至少一项异常）。纳入标准：确诊感染HIV；从未进行过或目前已经在抗病毒治疗；年龄≥18 周岁。排除标准：曾进行过HAART 治疗；年龄＜18 周岁；存在严重的疾病，如肝衰竭或呼吸衰竭等；妊娠者；近半年来服用降脂药物或治疗期间使用任一降脂药物。

1.2 研究方法收集入组的所有患者性别、年龄、感染途径、身高、体重等一般资料（见表1）；检测各时间点的CD4+T 淋巴细胞计数；检测空腹血脂指标，包括总胆固醇（Total cholesterol，TC）、甘油三酯（Triglycerides，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（Low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（High density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）。

表1 两组患者一般资料比较

1.3 血脂异常的判定标准据《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》[3]：患者空腹血脂①TC≥5.2mmol/L；②TG≥1.7mmol/L；③LDL-C≥3.37mmol/L；④HDL-C＜1.04mmol/L。符合上述任何1 项则视为血脂异常。

1.4 统计学方法采用SPSS 23.0 统计学软件进行分析，符合正态分布或近似正态分布的计量资料采用±s表示，计数资料组间采用重复测量数据的方差分析，组间每个指标值时间的变化采用多变量方差分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后CD4+T 淋巴细胞计数比较两组治疗后CD4+T 淋巴细胞计数均有不同程度上升，与本组治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后CD4+T 淋巴细胞计数比较（个/μl）

2.2 两组治疗前后血脂比较两组治疗前TG、TC、LDL-C 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗24、48、96 周后TG、TC、LDL-C 水平与治疗前相比，差异均有统计学意义（P＜0.05）；且治疗24、48、96 周后，研究组TG、TC、LDL-C 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3、图1～3。

图1 两组各个时间点平均TG 浓度

表3 两组治疗前后血脂比较（±s，mmol/L）

表3 两组治疗前后血脂比较（±s，mmol/L）

注：因治疗前血清HDL-C 水平对照组为（1.16±0.42）mmol/L，研究组为（0.82±0.36）mmol/L，两组差异有统计学意义（P＜0.05）,因此未进一步比较

组别 治疗前 治疗后24 周 治疗后48 周 治疗后96 周 F P TG 168.802 0.000对照组 1.18±0.06 1.28±0.05 1.45±0.07 1.51±0.05研究组 1.17±0.08 1.24±0.09 1.09±0.05 1.21±0.08 F 8.960 8.960 3.262 5.939 P 0.350 0.007 0.000 0.000 TG 6.100 0.001对照组 5.01±1.08 5.36±1.03 5.44±1.11 5.45±0.75研究组 5.06±1.01 4.70±0.84 4.55±0.73 4.51±0.91 F 0.282 4.706 12.470 1.669 P 0.826 0.001 0.000 0.000 LDL-C 7.380 0.000对照组 3.28±0.88 3.61±0.76 3.52±0.79 3.97±0.90研究组 3.34±0.87 3.16±0.75 2.95±0.78 2.98±0.58 F 0.016 0.621 0.122 8.652 P 0.747 0.004 0.000 0.000

图2 两组各个时间点平均TC 浓度

图3 两组各个时间点平均LDL-C 浓度

3 讨论

艾滋病是一种由HIV 感染导致的慢性感染性疾病，HIV 感染通常不会直接导致死亡，而是在一定时间内破坏感染者的免疫功能，导致继发各类感染性、非感染性疾病，患者最常见的死亡病因为继发性感染或HIV 相关性肿瘤。据统计，截至2017年底，我国现有存活艾滋病患者758 610 例，当年报告死亡30 718 例[4]。HAART 能够有效抑制HIV 在人体内的复制、重建或改善人体的免疫功能，降低艾滋病的病死率，从而延长寿命、改善生活质量。目前相关指南推荐HAART 启动时机为确诊HIV 感染，不管患者免疫功能受损情况是否严重（无论CD4+T 淋巴细胞水平高低），建议立即开始治疗并维持终身治疗[5]。艾滋病相关的疾病谱多见机会性感染、HIV 相关肿瘤等，然而随着预期寿命的延长，逐渐转变为非艾滋病相关性疾病，特别在欧美发达国家，HIV 感染者最主要的住院病因亦转变为非HIV 相关慢性并发症[6]，主要包括心血管事件、胃肠道功能紊乱，常见可导致非HIV 相关慢性并发症发病率升高的原因包括传统疾病危险因素、机会性感染、抗反转录药物的副作用等诸多方面，其中抗反转录药物的副作用不容忽视。ART 方案目前主要药物及相关副作用如下：①NRTIs（核苷类反转录酶抑制剂）：代表药物拉米夫定、齐多夫定、阿巴卡韦、替诺福韦，主要不良反应包括高敏反应、胃肠道反应、骨髓抑制、乳酸中毒、肝肾损害等；②NNRTIs（非核苷类反转录酶抑制剂）：代表药物奈韦拉平、依非韦仑、利匹韦林，主要不良反应包括皮疹、中枢神经系统毒性、肝损害、血脂异常等；③PIs（蛋白酶抑制剂）：代表药物洛匹那韦/利托那韦、达芦那韦/考比司他，主要不良反应包括皮疹、消化道症状、肝损害等；④INIs（整合酶抑制剂）：代表药物拉替拉韦、多替拉韦，主要不良反应包括消化道症状、神经系统毒性、肝肾损害等；⑤FIs（膜融合抑制剂）：代表药物艾博卫泰，主要不良反应包括腹泻、血脂异常等。初治HIV 患者推荐治疗方案为两种NRTIs 类药物联合第三类药物（NNRTIs、PIs、INSTIs 其中一种）[2]。

TDF 为核苷类反转录酶抑制剂，多应用于乙型病毒性肝炎、艾滋病患者的治疗，其主要通过参与HIV 复制过程抑制逆转录酶活性，进而阻止HIV 病毒在人体内的复制[7]。本研究HIV 感染者治疗前后对比血清CD4+T 淋巴细胞计数均明显升高，提示患者的治疗效果佳、药物有效，但未能监测患者的HIV 病毒载量变化情况。长期使用TDF 可能导致的不良反应包括肾毒性（低血磷、肾功能不全、骨软化症）、消化道症状（恶性、呕吐）、酸中毒/肝脂肪变性[2，8]。

目前主流ART 方案可能导致患者血脂的异常，比如NRTIs 类药物主要引起高甘油三酯血症，NRTIs 类药物主要引起TG、TC、LDL-C 的升高，PIs类药物主要引起TC、TG、LDL-C 的升高和HDL-C的降低[9]。有研究表明TDF 有降低血脂的功能：Fabbiani 等[10]、Tungsiripat 等[11]报道，行含TDF 的HAART 后，患者空腹血清TC、HDL-C、LDL-C 水平均显著降低，而TG 未见明显改变；患有高胆固醇血症的HIV 感染者使用含TDF 的ART 方案能降低总胆固醇浓度及高胆固醇血症的患病率[12，13]。本研究发现，初治HIV 感染合并血脂异常的患者经HAART 后血清TG、TC、LDL-C 水平与治疗前水平相比，差异均有统计学意义（P＜0.05），研究组各个时间点（第24、48、96 周）血清TG、TC、LDL-C 水平较对照组均显著下降（P＜0.05）。有学者研究发现核苷酸类反转录酶抑制剂导致血脂异常的原因与HIV感染后或HAART 过程中患者外周血单核淋巴细胞线粒体DNA 减少相关[14]，因此本结果TDF 对HIV/AIDS 患者血脂的影响是否亦与其相关，有待相关研究证实。另有研究报道HIV 感染者使用包含TDF的ART 方案仍可出现非高密度脂蛋白胆固醇水平升高[15，16]，含TDF+INSTIs（整合酶抑制剂）的ART方案对HIV 感染者的血脂无明显影响[15]，本研究结果提示含TDF 的HAART 治疗可能具有降低血脂的作用，但因未进一步分组INSTIs（整合酶抑制剂）以减少其潜在影响血脂的作用，故未能验证此前学者结论，另本研究未筛除高血压病、糖尿病、冠心病等可能影响血脂的患者，存在一定的局限性。本研究中，从血脂异常类型看来，TG/TC 明显下降是在HAART 后1年发生，如果患者HAART 期间能够加入治疗性的生活方式干预，降低血脂的效果可能更明显。

综上所述，成人艾滋病患者行以TDF 为基础的HAART 方案可改善患者血脂水平，特别对于治疗前血脂异常者，长期治疗可降低LDL-C，尤其是TC，对于存在高脂血症易感因素的HIV 感染者，推荐包含TDF 的HAART 方案治疗，同时在开始HAART 后应密切监测其血脂水平变化。