来那度胺辅助治疗难治性MDS-RS患者疗效及对机体血细胞相关指标的影响分析

李红菊

漯河市中心医院血液科 (河南 漯河 462000)

难治性骨髓增生异常综合征伴环形铁粒幼红细胞增多(myelodysplastic syndrome with ring siderocytosis，MDS-RS)为骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)的一种亚型，特征在于病变造血、环形铁粒幼红细胞集聚及贫血[1]。诸如红系造血刺激剂(erythropoiesis-stimulating agents，ESA)等促造血支持治疗为该类疾病一线治疗策略，但部分患者在治疗过程中药物反应逐步减低，且促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)水平过高，疗效欠佳。对此，可辅助免疫调节药物进行治疗，而哪种免疫药物较为适用现医学界尚有争议。基于此，本研究对经促造血对症治疗不佳MDS-RS患者辅以沙利度胺、来那度胺治疗，旨在探讨两者疗效差异及血细胞相关指标影响情况，现收效尚可，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2010年12月至2019年12月经本院收治的62例难治性MDS-RS患者，均经血常规检测、骨髓染色检查、染色体核型判别及基因突变分析等基线评估后，符合2016年修订的WHO分型诊断标准[2]并确诊为难治性MDSRS，此前均接受过促红细胞生成素、造血刺激因子及雄激素等对症支持治疗，但疗效表现为≥6个月无效或复发，经入院随访复查后辅助免疫调节治疗。按免疫调节治疗方法差异分作对照组(n=38)及观察组(n=24)。其中，对照组：男22例，女16例，年龄14～80岁，平均年龄(56.53±20.17)岁；观察组：男14例，女10例，年龄16～81岁，平均年龄(56.72±21.32)岁。两组基线资料呈同质性，比较可行(P>0.05)。

1.2 治疗方法对照组予以50mg沙利度胺(国药准字：H32026130，厂商：常州制药厂有限公司)口服治疗，日均1次；观察组则采用10mg来那度胺(国药准字：H20171348，厂商：Celgene international Sarl)治疗，日均1次。期间监测中性粒细胞等血清指标，若首次中性粒细胞<1.0×1.09个/L时，应暂停本品治疗，每周行全血细胞计数，待恢复后减量至5mg服用。为避免因RUNX1、TET2等复杂染色体异常及伴P53基因突变使疾病进展，每3个月实施骨髓形态检查及染色体核型鉴别。

1.3 观察指标观察两组疗效、血细胞相关指标水平及预后转归。其中，1)疗效：参照2006年国际工作组(IWG)制定的疗效标准[3]，计完全缓解(CR)，部分缓解(PR)及无效(NR)，客观缓解(OR)=CR例数+PR例数/总例数×100%；2)血细胞相关指标水平：血小板(PLT)、血红细胞(HGB)及中性粒细胞(ANC)，检测仪器采用日本希森美康XS-500i全自动血液分析仪；3)预后转归：以修订国际预后积分系统(IPSS-R)、不良反应、随访情况综合评定。(1)IPSS-R：分为极低危、低危、中危及高危；(2)不良反应：主要为中性粒细胞减少、血小板降低、瘙痒、皮疹、腹泻及心动过缓，以美国国立肿瘤研究所制定的毒性标准(version 3.0)予以总体分级，划分为1～4级，级别越高，不良反应越重；(3)随访情况：截止随访时间至2019年12月31日，用脱离输血治疗(T1)、总生存期(OS)评估。

1.4 统计学方法拟用SPSS 22.0软件行处理分析，以“±s”表示血细胞相关指标水平及预后转归，行t检验，以“%”表示疗效及预后转归，行χ2、Ridit检验，若P<0.05，差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组疗效比较观察组RR为50.00%，与对照组(23.68%)比较更高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组疗效比较

2.2 两组血细胞相关指标水平比较经治疗，两组PLT、HGB、ANC指标水平均有上升，观察组相较于对照组更高(P<0.05)，见表2。

表2 两组血细胞相关指标水平比较

2.3 两组预后转归比较两组随访时间5～100个月，中位时间72个月，且每3个月骨髓形态检查及染色体核型鉴别中未出现异常。其中，观察组IPSS-R预后积分优于对照组(P<0.05)，观察组不良反应与对照组相比表现更佳(P<0.05)，两组T1率比较无明显差异(P>0.05)，观察组5年OS率为75.00%，高于对照组(44.74%，P<0.05)，见表3。

表3 两组预后转归比较

3 讨 论

根据2016年WHO分型标准，考虑保护型基因突变因素，将RS≥15%或RS≥5%和SF3B1突变≥5%均归于MDS-RS，分型细化，可使药物反应描述具体化、药物治疗选取明确化。由Migdady等[4]研究指出：SF3B1突变MDS患者，低危情形居多，且与EPO反应增加，呈现结局更佳。但在促造血支持治疗中，部分患者仍表现为药物反应无效，并出现复发。对此，辅助免疫药物治疗MDS-RS患者具有重要意义。沙利度胺作为一类免疫调节剂，在MDS、髓系白血病治疗中有一定疗效，但持续时间较短，且毒副反应高。于2005年被FDA批准用于MDS的治疗的来那度胺，为沙利度胺的4-氨基-戊二酞基衍生物，化学性质更为稳定，血管生成抑制及免疫调节作用效果更强，此外，神经毒性及致畸性有所降低[5]。Krönke等[6]研究指出来那度胺治疗MDS伴单纯5q染色体缺失，可一定程度改善血液、骨髓及遗传学。Talati等[7]的研究不仅对上述研究加以补充，还论述了来那度胺在非5q染色体缺失MDS的药效作用机制，即通过增强EPO受体的转录反应使促红细胞生成有效恢复。这为来那度胺治疗难治性MDS-RS提供了循证基础。

基于此，本研究拟对行对症支持治疗效果不佳的难治性MDS-RS患者予以不同免疫调节药物治疗，旨在评估来那度胺所获疗效及血细胞相关指标影响情况。本研究结果显示，观察组CR3例，PR9例，OR率达50.00%，较对照组(23.68%)高。可见来那度胺在难治性MDS-RS治疗中所获疗效优于对照组。这与姬姜等[8]的研究呈一定相似性。着力血细胞相关指标分析，观察组PLT、HGB、ANC指标水平均较对照组更高，整体有一定提升。原因在于：来那度胺可诱使T细胞活化增殖，机体IL-2、IFN-γ等细胞因子释放增加，进而激活NK、LAK等杀伤细胞，起到肿瘤细胞凋亡效果，且发挥TNF-α、VEGF等血管新生调控因子抑制效果，PI3K-Akt途径激活阻断，亦使抗肿瘤作用达到[9]。此外，还可通过下调NF-κB活性，激活JNK使线粒体膜孔通透性增加。而Tinsley等[10]研究中则报道了来那度胺在治疗MDS、MM和MCL中常见不良反应，在血液学方面，多体现为中性粒细胞减少及血小板细胞减低，于药物反应方面，表现在瘙痒及皮疹。故切入预后转归分析，观察组IPSS-R预后积分优于对照组，且从不良反应分级分析，观察组处于1～2级人数为17例，可自行或对症缓解，且5年OS率达75.00%。综合可知运用来那度胺辅助治疗难治性MDS-RS患者转归效果更好。不过难治性MDS-RS患者不良反应程度不一，对此应预先教育使患者及时报告不良症状表现，并采取适当干预措施。且因骨髓、遗传等因素可影响预后，对此，本文每3个月对患者进行骨髓形态检查及染色体核型鉴别，以把握来那度胺预后治疗效果。

综上所述，MDS-RS患者行对症支持治疗不佳患者运用来那度胺辅助治疗，疗效确切，血细胞指标改善更佳，且有良好预后转归表现，应用价值较高。