基于CT放射组学预测高血压性脑出血血肿扩大的研究

丁 川,李小虎,王 俊,李红文,王玉萍,余长亮,葛亚琼,王海宝,刘 斌

脑出血(intra-cerebral hemorrhage，ICH)约占所有脑卒中的30%，预后最差，具有高致死率、高致残率的特点[1]，其中约30%的脑出血患者早期颅内血肿发生扩大[2]，不但是早期神经系统恶化的预测因素，也是临床潜在的治疗靶点，因此如何准确地预测并预防血肿扩大，也成为脑出血患者个性化治疗的关键[3]。临床上首诊CT平扫颅内血肿的位置、形态、密度是否混杂、CT血管成像(computed tomography hngiography，CTA)中的斑点征均具有提示意义，但是定性存在一定的主观判断，且无法量化血肿的异质性。影像组学是一个新兴的但发展迅速的定量分析方法，通过从影像图像上提取感兴趣区域(return of investment,ROI)，通过高通量的方法获取纹理特征，从而将医学图像信息转换为可识别的高维度的数据。这些高维度的放射学特征，对于高血压性脑出血评估及预后预测有着潜在的临床应用价值。该文旨在初步探讨基于头部CT平扫的放射组方法对于高血压脑出血早期血肿扩大预测的最佳机器学习方法。

1 材料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2017年8月—2020年3月安徽医科大学第一附属医院本部及高新两个院区首次就诊的脑出血患者。纳入标准：① 符合自发性脑出血的表现；② 发病6 h以内进行头颅CT平扫检查；③ 发病后未进行外科手术治疗，并于24 h内复查头颅CT。排除标准：① 除外继发性脑出血患者，如外伤、血管畸形、颅内占位、缺血再灌注损伤等；② 单纯脑室系统出血者；③ CT图像运动伪影较大者。纳入患者共130例，男90例，女40例。

1.2 检查方法采用GE Optima CT680 64排螺旋CT机，扫描参数：管电压120 kV，管电流300 mA，采用螺旋扫描模式，螺距1.2，扫描范围自颅底水平至颅顶水平，层厚5 mm，扫描视野(field of view,FOV)为512，范围自颅底水平至颅顶水平。

1.3 血肿体积测量血肿扩大的定义为24 h内两次头颅CT平扫图像相比，血肿至少扩大33%或6 ml以上[4]，由两名经验丰富的放射科主治医师共同阅片，选取颅内血肿最大层面逐层勾画感兴趣区域，当意见不同时相互讨论取得统一。再利用田多公式分别计算24 h内前后两次头颅CT检查颅内血肿的体积V1、V2，将病例组分为血肿扩大组和非扩大组。

1.4 放射性特征提取将所有脑出血患者的头颅CT平扫图像以DICOM格式导入ITK-SNAP(www．itk-snap．org)软件，调整窗宽90 Hu，窗位35 Hu，手动逐层勾画颅内血肿的轮廓，形成3D感兴趣容积(volume of investment,VOI)(图1)，再提取强度特征，体积特征，基于直方图的特征，纹理参数和空间特征。纹理参数包括灰度共生矩阵(gray level co-occurrence matrix, GLCM)，灰度游程矩阵(gray level run length matrix,GLRLM)，灰度区域大小矩阵(gray level size zone matrix, GLSZM)等，该研究中共提取402个放射组学特征。

图1 应用GE Artificial Intelligence Kitl软件提取纹理特征A:头颅CT平扫图像;B:逐层勾勒血肿轮廓;C:提取的部分特征值

1.5 统计学处理所有的过程均采用R软件3.5.1版(www．r-project．org)进行分析。比较6种经典的机器学习方法预测早期血肿扩大的准确性和机器学习方法的稳定性。机器学习方法包括：随机森林(random forests,RF)，k近邻(k near neighbor,kNN)，支持向量机(support vector machines,SVM-Radial)，神经网络(neural networks,NNet)，梯度提升树算法(gradient boosting machine,GBM)和广义线性模型(generalize linear model,GLM)。将所选特征应用于分类模型构建的预测变量，交叉训练每个模型，从而绘制ROC曲线，对曲线下面积(AUC)、准确性进行量化，重复100次交叉训练过程，从而获得对模型性能的可靠预测，通过相对标准偏差(relative standard deviation，RSD)量化每种机器学习方法的稳定性。以P<0.05为差异有统计学意义。RSD%定义为：RSD%=σ_AUC∕μ_AUC×100%。

其中σ中AUC是100个AUC值的标准偏差，μ_AUC是100个AUC值的平均值。较低的RSD值对应于机器学习方法较高的稳定性。

2 结果

2.1 病例分组结果根据早期血肿是否扩大分为阳性组和阴性组，阳性组共34例，其中包括男24例，女10例，年龄30～95(75.9±15.6)岁，阴性组共96例，其中包括男66例，女30例，年龄30～86(59.9±14.3)岁。

2.2 基于CT平扫图像上提取的脑血肿纹理特征通过交叉验证比较不同的分类模型，计算准确性和AUC来量化不同机器学习方法的预测性能。通过最大相关最小冗余(minimum correlation and maximum relavant，mRMR)特征选择方法共提取了402个放射特征，对前5、10、15、20、25、30个选定特征分别训练不同分类器，当选择前25个特征来构建模型，所有分类器均值AUC最高，见图2；前25个特征包括直方图特征6个，灰阶共生矩阵纹理特征(GLCM)4个，灰阶游程矩阵纹理特征(GLRLM)15个。

图2 选择不同选定特征时所有分类器的平均AUC

2.3 特征值预处理结果和6种机器学习方法效能分析前25个选定特征的机器学习方法的稳定性，所有分类器均采用100次交叉验证，准确性、AUC、PPV(阳性预测值)、NPV(阴性预测值)、灵敏度、特异性为100次交叉验证的结果，见表1。SVM-Radial表现最佳的模型稳定性(准确性=0.714，ACC=0.723)。图3、4显示了对分类模型稳定性和预测性能的评估，结果表明SVM-Radial(RSD=0.202)优于其他机器学习方法。

图3 分类模型稳定性评估

图4 分类模型交叉验证结果

表1 六种不同分类器学习方法建模结果

3 讨论

ICH约占所有脑卒中的10%～30%，预后最差，其中约30%的脑出血患者早期颅内血肿扩大，血肿扩大不仅直接引起脑组织损伤，而且会使血肿周边脑水肿面积增大，引起继发性脑组织损伤[4]，从而导致致死率、致残率的增高。因此如何准确地预测并预防血肿扩大，也成为脑出血患者个性化治疗的关键。

头颅CT检查是脑出血患者入院检查的第一站[5]，是临床诊断、治疗的重要资料，CT平扫上血肿形态不规则、密度不均匀(黑洞征、漩涡征)[6-8]等已被证实对血肿扩大的预测具有较高的敏感性、特异性，但是该定性特征往往存在主观判断。CTA“斑点征”[9-10]是近些年来热议的血肿扩大独立预测指标，但是其敏感性与特异性并不理想，且CTA检查不是脑出血常规检查项目，存在一定的临床局限性。

影像组学是近些年来比较热门的研究方法，旨在从医学图像中提取定量特征，并探索与结果的相关性[11-12]。影像组学在中枢神经系统非肿瘤病变研究多数集中于脑出血、阿尔茨海默病及多发性硬化等[13]。Shen et al[14]在2018年报道NCCT纹理分析可以客观的量化脑出血的异质性，并独立预测血肿的早期扩大，但是对高血压性脑出血早期血肿扩大预测的最佳机器学习方法未进行深入地研究。机器学习方法是人工智能的核心，可以实现对未知数据的预测，具有很强的泛化能力。该研究比较了6种基于放射学的机器学习方法预测高血压性脑出血血肿扩大的可行性，首先取了402个定量放射学特征，再进行特征选择。特征选择可以有效避免维数的困扰并减少拟合，结果显示使用前25个选定特征时所有分类器的平均性能最高。SVM-Radial(AUC：0.714±0.144，准确性：0.723±0.109，RSD：0.202)具有最高的预测性的稳定性。初步研究结果提示放射组学预测自发性脑出血血肿扩大时候，选择SVM-Radial分类器，预测效果最好。与李惠等[11]研究结果基本一致，即基于头颅CT平扫的放射组学，并选择合适的机器学习方法，可以对高血压性脑出血早期扩大进行有效预测。SVM是一种强大有效的机器学习方法，原理是在统计学的基础上，小样本条件下，构建一个超平面，提供了最佳的分离边界，最大限度地分离高维物体、空间，目前SVM已应用于包括医疗在内的多项领域。

该研究存在不足之处：一是样本量较小，并且是单中心研究，可以进一步加大样本量并进行多中心数据收集进行外部验证；二是该研究采用的是手动勾画ROI，可能会存在偏差，因为颅内血肿与周围脑实质密度差异较大，血肿轮廓的勾勒后期可以选择半自动或自动分割。

综上所述，该研究基于头颅CT放射组学确定最佳机器学习方法，可以预测高血压性脑出血血肿早期是否扩大，使医学图像中包含的信息价值最大化，从而有利于对患者脑出血的评估，具有潜在的临床价值。