阿司匹林联合不同剂量替格瑞洛对不稳定型心绞痛的疗效分析

周华 王丽萍 金奇志

不稳定型心绞痛继发于冠状动脉（下称冠脉）阻塞的急性加重，严重程度介于稳定型心绞痛和急性心肌梗死，相较于稳定型心绞痛的疼痛感更强且持续时间更长，若不及时有效治疗则易发展为急性心肌梗死[1]。控制心肌缺血发作，防止血栓形成，阻止病情向心肌梗死发展是治疗不稳定型心绞痛的关键[2]。P2Y12受体抑制剂可预防心肌梗死，减轻心肌缺血症状发作[3-4]。替格瑞洛是常用的P2Y12受体抑制剂，国内外指南推荐均为90 mg/次，2次/d[3]。近年有研究认为，亚洲人群对替格瑞洛的生物利用度高于西方欧美人群，小剂量给药即可满足治疗需求[5]，但是确切应用剂量尚无定论。本研究探讨阿司匹林联合不同剂量替格瑞洛对非血运重建不稳定型心绞痛的疗效，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象选择2019年3月至12月衢州市中医医院收治的未行血运重建的不稳定型心绞痛患者96例，男60例，女36例，年龄49~78（64.84±9.22）岁。按照随机数字表法分为口服替格瑞洛90 mg组和60 mg组，各48例。90 mg组患者男31例，女17例，年龄51~78（64.47±8.16）岁；吸烟17例，血脂异常42例，高血压28例，糖尿病19例；使用他汀类药物42例，β受体阻滞剂36例，血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blockers，ARB）21例。60 mg组男29例，女19例；年龄49~75（65.20±8.74）岁；吸烟15例，血脂异常43例，高血压37例，糖尿病16例；使用他汀类药物43例，β受体阻滞剂34例，ACEI或ARB 23例。两组患者性别、年龄等一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。纳入标准：符合中华医学会心血管病学分会制定的《不稳定型心绞痛诊断和治疗建议》中的不稳定型心绞痛诊断标准[4]；近期均未接受过氯吡格雷或替格瑞洛治疗；未进行冠脉旁路搭桥术和冠脉支架植入术等血运重建治疗。排除标准：急慢性贫血、凝血功能障碍或其他血液疾病；严重心力衰竭、缓慢性心律失常、心脏瓣膜疾病；合并恶性肿瘤、肝硬化、急慢性肾衰竭；未遵医嘱服药或失访；存在阿司匹林抵抗或替格瑞洛抵抗；治疗期间更改治疗方案。本研究经医院医学伦理委员会审批（批准文号：2021-08-003），两组患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 用药方法两组患者均进行调脂、抗心肌缺血、抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统治疗，给予阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，规格：100 mg/片，国药准字：J20171021）100 mg/次，1次/d抗血小板治疗。90 mg组在上述治疗基础上口服替格瑞洛片（阿斯利康制药有限公司，规格：60 mg/片或90 mg/片，批准文号：H20171037、H20120486），首次服用180 mg，随后90 mg/次，2次/d。60 mg组首次口服替格瑞洛负荷剂量120 mg，随后60 mg/次，2次/d。两组患者均连续服用阿司匹林肠溶片和替格瑞洛片6个月。

1.2.2 血小板功能检查连续服用阿司匹林肠溶片和替格瑞洛片治疗7 d后，抽取清晨空腹静脉血进行血栓弹力图检查，检测二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）抑制率、花生四烯酸（arachidonic acid，AA）抑制率，ADP抑制率＜30%提示替格瑞洛抵抗，AA抑制率＜50%提示阿司匹林抵抗。

1.2.3 缺血、出血风险评估 连续服用阿司匹林肠溶片和替格瑞洛片治疗7 d后检测ADP诱导的血小板-纤维蛋白凝块强度（ADP-induced plateletfibrin clot strength，MAADP）和血小板反应指数（platelet reactivity index，PRI），MAADP＞47 mm提示血栓风险较高，MAADP＜31 mm提示出血风险较高；PRI＞50%提示血栓风险较高，PRI＜16%提示出血风险较高。

1.2.4 安全事件的评估 通过门诊随访的方式，从治疗开始对患者进行为期1年的随访跟踪，统计患者主要不良心血管事件（major adverse cardiac event，MACE）和出血事件发生情况。MACE包括脑卒中、心肌梗死、心源性猝死、心力衰竭、靶血管重建等。出血事件包括消化道出血、脑出血、牙龈出血、皮下出血等。

1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件，计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗后血小板功能比较见表1。

表1 两组患者治疗后血小板功能比较（%）

由表1可见，两组患者治疗后ADP抑制率、AA抑制率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2 两组患者治疗后缺血和出血风险比较见表2。

由表2可见，90 mg组MAADP、PRI均低于60 mg组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

表2 两组患者治疗后缺血和出血风险比较

2.3 两组患者安全事件发生情况比较随访期间两组患者均无一例脑卒中、心肌梗死、心源性猝死、心力衰竭、靶血管重建等MACE发生。两组患者均无一例发生消化道出血、脑出血等。90 mg组发生牙龈出血2例，皮下出血1例，出血事件发生率6.25%；60 mg组发生牙龈出血、皮下出血各1例，出血事件发生率4.17%，两组出血事件发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

心绞痛是冠心病的一种表现形式，其病理基础为冠脉粥样硬化病变进展、血小板聚集、血栓形成和冠脉痉挛等。该病多发于老年群体，其特征是心绞痛症状进行性增加，患者早期无显著临床表现，随着病情进展逐渐出现胸痛症状[6]。控制心肌缺血发作、进行长期的二级预防是该病的治疗目标。

抗血小板治疗是不稳定型心绞痛的重点，《非ST段抬高型急性冠脉综合征诊断和治疗指南（2016）》强调了阿司匹林联合P2Y12受体抑制剂的重要性[4]。阿司匹林是用于心脑血管疾病的常用药物，现已成为抗血小板治疗的基石，临床常将其与氯吡格雷和替格瑞洛联合使用[7]。替格瑞洛是一种新型抗血小板药物，属于非噻吩吡啶类药物，口服后无需肝脏激活，可直接作用于血小板受体发挥作用。替格瑞洛不会因代谢酶活性差异产生血小板个体差异，抗血小板聚集作用相较于氯吡格雷更强，且出血风险较低，广泛用于临床[8]。90 mg是替格瑞洛临床常用的用药剂量，随着研究的进展，人们发现小剂量用药似乎也能发挥较好的疗效。Hiasa等[9]认为，45 mg替格瑞洛对稳定型心绞痛患者的血小板抑制率稍低于标准剂量90 mg，但仍高于氯吡格雷。Bonaca等[8]研究显示，60 mg替格瑞洛与90 mg替格瑞洛用于稳定型心绞痛的血小板抑制率相当。替格瑞洛在临床中的应用剂量仍是当前的研究重点，低剂量给药用于不稳定型心绞痛是否可行尚未可知[10]。

本研究将标准剂量替格瑞洛90 mg和低剂量60 mg用于不稳定型心绞痛患者中，结果显示，两组ADP抑制率、AA抑制率比较，差异均无统计学意义，说明60 mg替格瑞洛用于不稳定型心绞痛的疗效与标准剂量90 mg相当，均可有效抑制血小板。缺血和出血风险是双抗治疗期间重点关注的方面，MAADP、PRI是评估缺血和出血风险的常用指标[11]。本研究中90 mg组MAADP、PRI均低于60 mg组，但是两组MAADP、PRI均处于治疗窗内，理论上并不会增加血栓风险。通过追踪安全事件发现，两组均未发生MACE，两组出血事件比较差异无统计学意义，说明两种剂量的安全性良好，均可有效阻止缺血和出血事件的发生。

综上所述，60 mg替格瑞洛与90 mg替格瑞洛治疗不稳定型心绞痛的短期效果相当，均能够有效控制血小板，将缺血和出血风险控制在安全范围内，阻止出血和缺血事件的发生，从经济适用性和资源利用率角度来看，60 mg替格瑞洛更有价值。本研究观察病例较少，治疗时间较短，长期应用效果仍待临床验证。