针刺治疗面瘫临床试验的优化设计研究*

杨联胜 周丹凤 张昆 郑淑珍 庄子齐

(1.中山大学附属第三医院中医针灸科，广东 广州 510630；2.广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405)

针灸疗法是传统中医学中治疗面瘫的有效疗法，面瘫是WTO推荐的针灸适应症，目前国内已广泛运用于临床实践[1]。但是，一些针刺治疗面瘫的Cochrane系统评价及Meta分析提示纳入试验质量较差，其疗效仍不明确，尚需高质量临床试验研究证实针刺对于面瘫的疗效[2]。高质量的随机对照试验(Randomized Controlled Trial，RCT)的缺失，限制了针刺应用于面瘫治疗的影响力。近年来一些关于针刺的多中心随机双盲试验阳性结果已于国际高水平杂志如JAMA、BMJ等发表，其方法学质量高、偏倚小，这促使针刺疗法的临床疗效越来越获得国际的认可与关注。这些试验的设计存在着哪些优势？对于今后的临床研究有哪些借鉴意义？本文基于国际高质量针刺临床试验，总结了其试验设计的相关特点，并结合面瘫本身疾病的临床特点，提出若干优化针刺治疗面瘫临床研究质量的建议，现报道如下。

1 方法

在PubMed数据库以主题词检索“acupuncture” OR “acupuncture therapy” OR “electroacupuncture”，同时在Filter设置 “Randomized Controlled Trial”、“In the last 5 years”、“Humans”，排除动物实验、观察性研究以及META分析等其它研究，在结果中筛选影响因子≥10的支持针刺有效性的临床随机对照试验研究，提取其试验设计相关因素。所有结果均经双人提取，对照，如有争议的寻求第三方解决。

2 结果

2.1一般结果 共检索结果1215篇，排除影响因子<10文献1211篇，排除不支持针刺阳性结果文献5篇，应用基础试验1篇，共纳入试验8篇。其结果见图1。

2.2试验设计相关因素 试验设计相关因素列出如下，见表1。

图1 文献检索流程图

2.3高质量针刺RCT的特点

2.3.1试验设计 所有的RCT均为多中心研究，其中7个试验为优效设计，1个为非劣效设计。随机序列均由中央随机系统网站以中央随机区组形式产生，由系统将随机数及分组信息提供给不参与其它试验程序的独立研究人员，由该人员在治疗前将分组信息告知针刺治疗人员。这些严格的程序保证了充分的随机化及隐匿。

2.3.2试验组 试验组的针刺干预方案设置合理，符合临床实际。各试验均按STRICTA 标准[12]报告了针刺干预措施相关的细节及参数：针刺刺激方式(手法/电针)，选用腧穴、针刺深度、针刺反应、留针时间、治疗频次、疗程等。因针刺治疗人员的水平与疗效直接相关，各试验中设置了参与治疗人员的资历准入标准。

2.3.3对照组 7个研究设立了假针刺组作为安慰剂对照。除安慰对照外，其中2个试验设置了阳性干预对照组；1个试验设置了非疾病相关的经脉穴位作为对照组，有2个试验设置了无针刺组(Waiting list)。假针刺对照的具体方法包括选用固定的非穴位或原经穴附近的假穴位，模拟刺入或浅刺入穴位，刺入后不进行手法，不产生得气感，或模拟电针但无电流输出。

表1 8个针刺高质量临床随机对照试验的相关设计因素

续表1 8个针刺高质量临床随机对照试验的相关设计因素

A.Liu，et al，2016固定的非穴位：①假天枢、腹结穴位于其原穴位同水平外侧，脾经与胃经中间；②假上巨虚穴位于原穴位水平外侧，位于胃经与胆经中间。

B.Grazia，et al,2016 6种中医证型及配穴：①肾阴亏虚：列缺、太溪、照海、阴谷、阴郄、复溜；②肾阴阳两虚：太溪、列缺、照海、阴郄、志室、复溜、足三里、气海、百会、肾俞；③肝肾阴阳两虚，肝阳浮越：太冲、合谷、巨阙、然谷、内关、太溪、气穴、阴郄、复溜、少府、列缺、鸠尾、神庭、上巨虚；④气滞或；⑤痰凝：膻中、内关、阴陵泉、血海、丰隆、列缺、照海、气海、下脘、支沟、水道；⑥血瘀：公孙、内关、四满、血海、膈俞、关元、气海、太冲、列缺。

C.Zhao，et al，2017固定的非穴位(单侧)：①三角肌前缘位于三角肌和肱二头肌的交界处；② 肘尖与腋窝的中点；③在肱骨内上髁和腕尺侧之间的中点；④足三里水平外侧1至2厘米。

D.Zhao，et al，2019固定的非穴位(单侧)：①在臂尺侧，肱骨内上髁肌与腕尺侧中间；②在三角肌与肱二头肌汇合处前臂。

E.Yang，et al，2020固定的非穴位(双侧)：①头维、鱼腰中点；②髂前上棘上2寸；③脐下2寸，前中线外侧1.0寸；④肱骨内侧上髁和尺骨茎突的中点；⑤阳陵泉下三寸，胆经与膀胱经之间；⑥丘墟与解溪中点。

F.Xu，et al，2020固定的非穴位(双侧)：①肩井与巨骨中点；②第7颈椎旁开5寸；③第八胸椎旁开5寸；④ 距第9胸椎5寸

2.3.4盲法的设计特点 6个研究成功地采用了受试者盲法，7个研究采用了数据收集/评估者/统计者的盲法，所有患者在治疗时分开以避免交流，保证盲法实施。其中2个试验另外进行了致盲可信度评估，以问卷形式让患者猜测针头有否刺入皮肤，以验证盲法的实施效果。

2.3.5结局指标的设置 所在试验除了报告主要结局指标外，还报告了多种次要结局指标，在不同的维度充分地评估了针刺的治疗效应，并充分报告了针刺相关的不良事件(adverse events)。

2.3.6充足的样本量 所有试验均基于先导项目(pilot study)的结论对试验的样本量做出较准确的估计。

2.3.7数据分析 所有试验均采用了意向治疗(intention-to-treat)分析，并且报告了缺失、脱落病例的数据处理方式。

3 讨论

3.1目前针灸临床研究的常见问题 有学者[13]比较总结国内外针灸研究的差异，发现国内其更关注方案优化两种或以上的综合干预疗法，但在方法学上存在较大偏倚；而国外研究更倾向于探讨针灸疗法的有效性，其方法学质量较高，偏倚较小，但国外大部分的研究均认为针刺与安慰针刺疗效相当[14]。这可能是由于国外研究人员在干预措施的实施上偏离针灸疗法的临床实际，以及在对照组、结局指标的设计上可能存在的缺陷等等因素，从而导致出现假阴性结果[15]。

3.2对于针刺治疗面瘫RCT设计的启示

3.2.1随机化措施 既往大量国内发表的随机对照试验虽然自称采用了随机化分组，但是在随机化方面存在严重的质量问题。随机化的质量取决于分配隐藏(allocation concealment)的实施[16]，即研究者及受试者均无法预知患者自己将分在哪一组。其方法包括不透光信封、中心控制的电话或传真等，但后者需要在有条件的单位方可实施。

在面瘫中，普通的面瘫仅需4～6 w左右时间即可完全痊愈；而难治性面瘫恢复困难，多需要12～24 w以上方可治疗痊愈，部分遗留后遗症。在样本量充足的前提下，区组随机化且区组例数含量均为组数2倍以上，可排除疾病严重程度随季节波动的干扰，更有利于保持组间的均衡性。而在样本量相对较小的研究中，分层随机化设计更可保证组间的可比性。以病情轻、重分层进行随机化，可将不同病情轻重的患者均匀地配置到不同的组别，面部局部穴位电针的电反应[17-18]可为判断病情轻重与预后提供依据。

3.2.2干预措施 面瘫的针刺干预时机、优选方案仍存争议。在各项高质量研究中，针刺干预优化方案均是基于专家共识、前期预实验(pilot study)结果形成，可资借鉴。其优选穴位方案以4～8穴为宜，过多穴位治疗效应会存在干扰，甚至可能存在负面效应[19]；而穴位过少治疗效应不足。针刺刺激方式方面，电针方案更为主流，由于电针较易实现标准化操作，避免了不同人员的操作水平的差异。有学者探讨了治疗频次对于针刺疗效的影响，结果表明一周3次，后续一周一次的治疗方案疗效更优[20]。

3.2.3假针刺对照组的设计 假针刺安慰对照目的在于克服受试者心理因素导致的偏倚。理想的假针刺方案应包含以下两点：一是在生理上没有或仅有极小的治疗作用；二是在其他各个方面都与试验干预措施没有区别或尽可能相似。目前所选用的方法主要如下： ①针刺部位：选用非特异性穴位点和固定的非穴位点； ② 针刺深度： 模拟针刺入皮肤但实际上无刺入、浅刺(皮下1～4 mm)之分； ③ 是否需要辅助工具：如套叠式钝头针(Streitberger针)、 模拟电刺激仪等。

假针刺安慰对照是针刺临床试验的一个难点，因假针刺可能存在一定的生理效应，且不同安慰剂针刺方案的效应并不一致。对于选用哪种方法更佳，目前尚无明确的答案。在针刺部位的选择中，多数研究采用了固定的非穴位点；在针刺深度方面，一项针刺治疗绝经期潮热的网状META[21]分析提示：浅针刺具有比采用辅助工具的钝针模拟针刺(未刺入)具有更强的治疗效应。近年来越来越多的人提倡在针刺研究中使用非穿透皮肤的假针刺疗法作为安慰对照[22-23]。另外，采用针刺预期量表[24](Acupuncture Expectancy Scale)可有效评估患者对针刺的积极结果的期望。

3.2.4盲法的成功实施 针刺试验的特点决定了不可能对操作者设盲，故在针刺临床研究中，针对评估人员、数据收集及统计人员的盲法同样可减少来自于研究者的期望性偏倚，可避免过度夸大治疗组的疗效。盲法的实施与管理亦为重要的环节。筛选不了解针刺的受试者，避免让受试者在治疗时交流，以及进行致盲可信度调查(让受试者猜测针头是否穿透皮肤)，可有效保证针对受试者的盲法实施质量。

3.2.5结局指标的选择 面瘫是一种有自愈倾向的疾病，既往研究[25]表明，即使未经治疗，亦有70%可于6个月内完全恢复。故仅以痊愈率为主要结局指标有可能造成假阴性结果，有必要从多个维度综合评价针刺疗法对面瘫的疗效。从临床角度分析，面神经功能完全恢复的时间(time to completely recovery)可用于评价面神经功能完全恢复的终点结局及达到该结局所需要的时间，是一个可行的主要终点指标。在一项验证联合使用泼尼松龙与抗病毒治疗面神经炎的有效性的研究[26]中，已将完全恢复时间作为主要结局指标并使用生存分析等统计学手段进行分析(图2)。

图2 Engström研究以面神经功能完全恢复时间为主要终点指标

另外，面神经炎不仅仅是面部肌肉运动功能障碍，还涉及心理问题[27]。笔者于临床中发现，多数患者在认知上会误将面瘫及脑血管病等同，同时面部损美性功能障碍等因素均会导致抑郁、焦虑情绪的发生,针刺可有效缓解面瘫患者抑郁、焦虑共病。故宗氏焦虑、抑郁自评量表可在另一个维度评估针刺对于面瘫的疗效。

严谨的试验设计是提升针刺临床研究水平的关键。本文基于国际高质量针刺临床研究设计及面瘫疾病特点，探讨了区组随机化设计，电针为主的标准化针刺干预方案，固定非穴位点进行不刺入皮肤的假针刺安慰对照设计，盲法的设计及实施，面神经功能恢复时间(主要结局)结合抑郁、焦虑自评量表(次要结局)的综合疗效评价等试验设计优化方案，以期为临床研究者提供参考及建议。