西维来司他钠联合乌司他丁治疗急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的疗效及安全性

陆通安，苏丽娟，彭演国，施云弟，顾凌

急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种进行性的呼吸衰竭，主要由外源性的致病因素导致的低氧血症，具有较高病死率，患者主要表现为呼吸窘迫[1]。ALI患者的症状较轻，通常被定义为疾病早期阶段，疾病较严重时多称为ARDS。ALI/ARDS通常发生在严重感染、创伤、烧伤、休克等非心源性疾病的发展过程中，由于肺部毛细血管内皮细胞或肺泡上皮细胞发生损伤，导致弥漫性肺泡、肺间质水肿，还伴有全身炎症，从而发生急性呼吸功能障碍[2]。因此，寻求有效的治疗手段对于挽救患者生命、促进疾病康复具有重要意义。既往临床常进行单纯的抗炎治疗，效果并不理想，目前临床常用的治疗手段是肺保护性通气。乌司他丁是一种尿胰蛋白酶抑制剂，可调节炎性因子，改善微循环。西维来司他钠是一种新型的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制类药物，对ALI和ARDS具有较好的疗效。鉴于此，本研究旨在分析西维来司他钠联合乌司他丁治疗ALI/ARDS患者的疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性选取2020年5月—2022年5月福建医科大学附属闽东医院收治的60例ALI/ARDS患者作为研究对象，根据治疗方法分为观察组和对照组，各30例。观察组中男20例，女10例；年龄46～77(60.09±4.11)岁；病因：外伤10例，脓毒症4例，其他16例；急性生理学和慢性健康状况Ⅱ(APACEⅡ)评分(24.17±2.30)分；病程6～57(28.76±2.35)h。对照组中男22例，女8例；年龄45～78(59.55±4.08)岁；病因：外伤13例，脓毒症2例，其他15例；APACEⅡ评分(23.64±2.23)分；病程7～55(29.01±2.38)h。2组临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经福建医科大学附属闽东医院伦理委员会批准。

1.2 病例选择标准 纳入标准：(1)符合《急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南(2006)》[3]中的ALI、ARDS相关标准；(2)年龄>18岁；(3)预计生存时间>7 d；(4)符合机械通气指征并接受机械通气治疗；(5)本人或家属签署知情同意书。排除标准：(1)心源性肺水肿导致的ALI、ARDS者；(2)合并肺部肿瘤、造血系统疾病者；(3)对本研究药物有过敏史者；(4)入院后24 h内死亡者；(5)随访脱落者。

1.3 治疗方法 患者入院后均进行原发病的对症处理，给予抗感染治疗、营养支持、补液，维持机体电解质平衡，并给予镇静药物，采用TYCO呼吸机(型号：PB840)进行机械通气治疗，调整至双相气道正压通气模式，进行呼气末正压通气(PEEP)和压力支持通气，设置频率为12～20次/min，吸入氧浓度(FiO2)>50%，调整潮气量为6～8 ml/kg，呼吸比为1∶(1.5～2.0)。在此基础上，对照组患者予以乌司他丁注射液(广东天普生化医药生产，国药准字H19990134，规格：10万U)20万U/次静脉滴注，3次/d。观察组患者在对照组基础上予以注射用西维来司他钠(上海汇伦江苏药业生产，国药准字H20203093，规格：0.1 g/瓶)0.2 mg·kg-1·h-1持续静脉泵入,按患者体质量确定用药剂量。2组均用药7 d后进行疗效评估，视患者的具体恢复情况调整治疗方案。

1.4 观察指标与方法 (1)呼吸功能：采用监测仪(德国PULSION公司，型号：PiCCO)于治疗前、治疗7 d后测定2组患者动脉血氧分压(PaO2)、FiO2、血管外肺水指数(ELWI)，计算PaO2/FiO2。(2)实验室指标：分别于治疗前和治疗7 d后抽取患者肘静脉血5 ml，离心取上清液保存待检；采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清白介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平，采用免疫比浊法测定血清C反应蛋白(CRP)水平；采用免疫色谱检测法测定患者降钙素原(PCT)水平；应用全自动生化分析仪测定患者白细胞计数(WBC)、血肌酐(SCr)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、尿素氮(BUN)水平。(3)住院指标：记录2组患者ICU住院时间、机械通气时间及APACEⅡ评分。(4)不良反应：记录患者治疗期间过敏、头痛、菌血症等发生情况。(5)28 d存活率：自入院当日起随访至第28天，记录患者存活、死亡例数。

2 结 果

2.1 呼吸功能指标 治疗前，2组PaO2/FiO2、ELWI比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗7 d后，2组PaO2/FiO2较治疗前升高，ELWI较治疗前降低，且观察组PaO2/FiO2较对照组更高，ELWI较对照组更低(P<0.01)，见表1。

表1 对照组与观察组治疗前后PaO2/FiO2、ELWI比较

2.2 实验室指标比较 2组治疗前血清IL-6、TNF-α、CRP、PCT、SCr、ALT、BUN水平和WBC及治疗7 d后血清SCr、BUN水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗7 d后，2组血清IL-6、TNF-α、CRP、PCT、SCr、ALT、BUN水平及WBC较治疗前降低，且观察组血清IL-6、TNF-α、CRP、PCT、ALT水平及WBC较对照组更低(P<0.01)，见表2。

表2 对照组与观察组治疗前后实验室指标比较

2.3 住院指标比较 与对照组相比，观察组ICU住院时间、机械通气时间更短，APACEⅡ评分更低(P<0.01)，见表3。

表3 对照组与观察组住院指标比较

2.4 不良反应及28 d存活率比较 观察组治疗期间出现过敏1例(3.33%)；对照组治疗期间出现头痛1例(3.33%)、菌血症1例(3.33%)，总发生率为6.67%(2/30)。2组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(P=1.000)。随访28 d，观察组存活率为90.00%(27/30)，高于对照组的66.67%(20/30)(χ2=4.812，P=0.028)。

3 讨 论

较为严重的外伤、脓毒症、败血症、肺炎、肺栓塞等均可引发ALI或ARDS，ALI/ARDS主要是由于病原微生物侵袭机体，致使体内内毒素水平升高，而内毒素通过促进炎性因子(如IL-6、TNF-α、IL-8等)的合成与释放而导致全身性炎症[4]。ALI/ARDS的发病机制目前尚无明确定论，多认为炎性反应、氧化应激反应、细胞凋亡、血管内皮生长生子水平异常升高、氧自由基浓度过高等造成肺组织直接或间接损伤，进而引发ALI/ARDS[5]。ALI/ARDS患者主要表现为呼吸窘迫，病情严重时则会导致多器官功能障碍，病死率较高。

本研究结果显示，观察组治疗7 d后血清IL-6、TNF-α、CRP水平较对照组更低，提示西维来司他钠联合乌司他丁治疗ALI/ARDS有利于减轻机体炎性反应。乌司他丁是一种蛋白酶抑制剂，经健康人群的尿液提取而来，其主要由肝脏分泌，主要作用机制是促使T淋巴细胞比例趋于平衡，提高超氧化物歧化酶的活性，抑制炎性因子扩散，进而控制全身性炎症[6]。西维来司他钠可选择性抑制中性粒细胞弹性蛋白酶活性，从而减轻肺组织损伤和炎性反应[7]。IL-6、TNF-α、CRP是反映机体炎性反应的标志物，其参与机体中的级联炎性反应，IL-6、TNF-α、CRP水平降低则说明机体炎症得到控制。本研究结果显示，观察组治疗7 d后ALT水平及WBC较对照组更低，2组血清SCr、BUN水平无差异，但2组治疗7 d低于治疗前，提示西维来司他钠联合乌司他丁治疗ALI/ARDS患者可有效减轻机体炎性反应，改善脏器损伤。分析原因为：乌司他丁可通过阻止中性粒细胞弹性蛋白酶和黏附因子等活性递质的释放，使得溶酶体膜稳定，降低氧自由基浓度，改善机体内微循环，减轻氧化反应，从而减轻机体组织因氧化应激而造成的损伤，从而保护肺、心、肾、肝等主要脏器[8]。西维来司他钠可抑制核因子-κB的活化反应及TNF-α、IL-6等炎性因子的释放，从而减轻炎症对主要脏器组织造成的损伤。PaO2/FiO2是反映肺部氧合状态和肺损伤情况的重要指标，ALI/ARDS患者的PaO2/FiO2会明显下降[9-10]。ELWI可直观地反映机体肺部毛细血管的损伤程度[11]。本研究结果显示，观察组治疗7 d后PaO2/FiO2高于对照组，ELWI低于对照组，提示西维来司他钠联合乌司他丁治疗ALI/ARDS患者可改善肺功能。分析原因为：西维来司他钠可通过抑制中性粒细胞弹性蛋白酶的活性来改善肺损伤，且可以减少肺血管渗漏，改善肺泡塌陷，从而降低肺水肿程度，改善肺通气功能。此外，观察组ICU住院时间和机械通气时间短于对照组，28 d存活率高于对照组，表明西维来司他钠联合乌司他丁治疗ALI/ARDS可加速患者的康复，提高患者存活率。本研究结果还显示，2组治疗期间不良反应总发生率比较无差异，表明西维来司他钠与乌司他丁联用不会增加患者不良反应，安全性较高。

本研究纳入样本量较少，观察指标并不全面，还需大样本量的多中心研究进一步证实本研究结论。

综上所述，西维来司他钠联合乌司他丁治疗ALI/ARDS可有效减轻机体炎性反应，改善肺通气功能，促进疾病快速康复，且可保护主要脏器功能，提高28 d存活率，且安全性较高。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。