肺结核合并HBsAg阳性患者抗结核治疗后发生肝功能损害的危险因素▲

莫炳东 唐彩霞 张 鹏 蒋忠胜 黄力毅

(1 广西医科大学第一附属医院感染科，广西南宁市 530021； 2 柳州市人民医院感染科，广西柳州市 545006)

2021年全球结核病报告显示我国仍然是结核病高发国家，在全球30个结核病高负担国家中我国结核病发病数位居第2位[1]。肺结核患者在抗结核治疗过程中会出现不同程度的药物不良反应，其中以药物性肝功能损害最为多见，危害最大。发生药物性肝功能损害的主要机制可能与药物代谢异常、线粒体损伤、免疫功能损害及遗传因素等有关[2]。既往研究表明，在抗结核治疗前合并HBV感染的肺结核患者发生药物性肝功能损害是未合并HBV感染患者的3～5倍，病情严重时患者可发生急性肝衰竭甚至死亡[3]。因此，本研究探讨肺结核合并HBsAg阳性患者抗结核治疗后发生肝功能损害的危险因素，以便在启动抗结核治疗前识别危险因素并及时纠正，为患者顺利完成抗结核治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2013年1月至2018年12月在广西医科大学第一附属医院住院并被诊断为肺结核的133例患者的临床资料。纳入标准：符合肺结核诊断的相关标准[4]；抗结核治疗前血清学检查提示HBsAg阳性，肝功能正常(总胆红素、ALT、AST均在正常范围内)，且未达到《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[5]中关于抗病毒治疗的标准。排除合并其他病毒性肝炎、脂肪肝、肝硬化和肝癌等慢性肝病的患者。

1.2 治疗方法 所有患者均为初次接受抗结核治疗，均口服异烟肼片(北京市永康药业有限公司，批号：H11020585)、利福平胶囊(广东恒健制药有限公司，批号：H44020615)、盐酸乙胺丁醇片(北京曙光药业有限责任公司，批号：H11021034)、吡嗪酰胺片(上海上药信谊药厂有限公司，批号：H31020800)进行抗结核治疗，同时口服葡醛内酯片[世贸天阶制药(江苏)有限责任公司，批号：H32024136]或甘草酸二铵肠溶胶囊(正大天晴药业集团股份有限公司，批号：H20040628)等药物进行护肝治疗。当患者合并结核性胸膜炎或结核性脑膜炎时，根据病情需要给予激素抗感染治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 患者的临床资料：收集患者的临床资料，包括年龄、性别、体质指数、吸烟史、饮酒史、是否合并肺外结核、治疗过程中激素使用情况、合并其他疾病情况、痰涂片抗酸染色结果，以及入院后首次检测的血红蛋白、总胆红素、ALT、AST、碱性磷酸酶、血清白蛋白、血肌酐、HBsAg、HBeAg及HBV-DNA的结果，同时收集患者启动抗结核治疗后复诊时复查总胆红素、ALT、AST、碱性磷酸酶的检测结果。其中，吸烟史是指平均吸烟数量≥10支/d，持续10年以上；饮酒史指男性乙醇摄入量>40 g/d，女性乙醇摄入量>20 g/d，持续5年以上。低蛋白血症指血清白蛋白水平<30 g/L。

1.3.2 肝功能损害发生情况：肝功能损害定义为血清ALT>135 U/L和/或总胆红素>41 μmol/L，或AST(正常值13～40 U/L)、碱性磷酸酶(正常值50～135 U/L)和总胆红素(正常值1.7～21.1 μmol/L)同时高于正常值上限且至少1项≥2倍正常值上限[2]。根据上述标准将患者分为肝损组和非肝损组。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0软件进行数据分析。计数资料以例数和百分比表示，两组间比较采用χ2检验；计量资料以(x±s)表示，两组间比较采用两独立样本t检验；采用多因素Logistic回归模型分析肺结核合并HBsAg阳性患者抗结核治疗后发生肝功能损害的相关因素。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 肺结核合并HBsAg阳性患者抗结核治疗后发生肝功能损害的影响因素的单因素分析 133例肺结核合并HBsAg阳性患者抗结核治疗后共有47例(35.34%)出现肝功能损害。单因素分析结果显示，肝损组痰涂片阳性、HBeAg阳性、治疗前HBV-DNA载量≥1.0×103IU/mL的患者比例均高于非肝损组(均P<0.05)。见表1。

表1 单因素分析结果

续表1

2.2 肺结核合并HBsAg阳性患者抗结核治疗后发生肝功能损害的影响因素的多因素分析 为避免遗漏一些重要因素，将上述单因素分析中P<0.2的因素纳入多因素Logistic回归模型中，变量赋值情况见表2。结果显示，痰涂片阳性、治疗前HBV-DNA载量≥1.0×103IU/mL是肺结核合并HBsAg阳性患者抗结核治疗后发生肝功能损害的危险因素(均P<0.05)，见表3。

表2 变量赋值情况

表3 多因素Logistic回归分析结果

3 讨 论

药物性肝功能损害是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所引起的肝功能损害[6-7]。有研究表明，引起肝功能损害最常见的药物为抗结核药，在药物性肝功能损害患者中，抗结核药物性肝功能损害患者所占的比例为21.99%，其中合并HBV感染是发生肝功能损害的主要危险因素之一[8]。本研究结果也显示，肺结核合并HBsAg阳性患者抗结核过程中有35.34%的患者发生肝功能损害。本研究探讨肺结核合并HBsAg阳性患者抗结核治疗后发生肝功能损害的危险因素，以便及时采取干预措施从而降低该类患者的肝功能损害发生率。结果显示，痰涂片阳性及治疗前HBV-DNA载量≥1.0×103IU/mL是肺结核合并HBsAg阳性患者抗结核治疗发生肝功能损害的危险因素(均P<0.05)。

痰涂片抗酸染色镜检是临床上用于诊断肺结核的简单、易行、快速及可靠的方法。痰涂片抗酸染色阳性是判断肺结核患者结核活动性的指标之一[9]。痰涂片阳性的肺结核患者一般肺部病灶范围广，常合并空洞病灶，病情较重，发病时间较长，多合并不同程度的营养不良，而多项研究表明，营养不良是患者发生抗结核药物性肝功能损害的独立危险因素[10-12]。在本研究中，肝损组痰涂片阳性的患者比例高于非肝损组，且痰涂片阳性为结核病患者抗结核治疗后发生肝功能损害的危险因素(均P<0.05)，这可能是因为痰涂片阳性的患者营养状况较差、肺部病灶广、病情较重。因此，对于痰涂片阳性的肺结核患者，建议在四联抗结核治疗方案的基础上，早期可尝试加用喹诺酮类药物或其他药物加强抗结核治疗，以便及早控制病情，促进痰涂片转阴，或联合肠内营养支持治疗以改善患者营养状态。

HBV-DNA常被用于评估HBV感染者的病毒复制水平，是针对HBV感染者选择启动抗病毒治疗时机及疗效判断的重要指标[13]。邱惠萍等[14]发现，在抗结核治疗期间，肺结核合并HBV感染患者的肝功能损害发生率与HBV-DNA载量有关，高载量HBV-DNA的患者的肝功能损害发生率相对较高。当HBV-DNA>1.0×105IU/mL时，HBV-DNA载量与肝功能损害严重程度呈正相关，而预防性抗病毒治疗可以减少肝功能衰竭的发生[15]。HBV-DNA≥1.0×103IU/mL表明HBV存在复制活动，既往研究表明持续复制的HBV可促进肝脏炎症环境的形成，且慢性病毒感染可增加炎症相关的细胞因子及细胞表面标志物水平，上调共刺激分子的表达并触发T淋巴细胞介导的免疫反应，导致药物超敏反应的发生[16]。本研究结果显示，肝损组治疗前HBV-DNA≥1.0×103IU/mL的患者比例高于非肝损组，治疗前HBV-DNA≥1.0×103IU/mL是肺结核合并HBsAg阳性患者抗结核治疗后发生肝功能损害的危险因素(均P<0.05)。此外，在HBV-DNA≥1.0×103IU/mL的患者中，有5例患者发生肝功能损害后，加用抗HBV药物治疗，在后续的抗结核治疗过程中未再发生肝功能损害，与既往研究结果相似[16]。因此，对于肺结核合并HBsAg阳性患者，在抗结核治疗前，需常规检测其HBV-DNA载量，当HBV-DNA≥1.0×103IU/mL时，应该考虑加用抗HBV药物来预防肝功能损害的发生。

当肺结核合并HBsAg阳性患者合并结核性胸膜炎或结核性心包炎、结核性脑膜炎时，常需要使用激素类药物治疗,如使用醋酸泼尼松治疗可起到免疫抑制、抗炎和对抗纤维蛋白沉着等药理作用[17],从而促进胸腔积液吸收、减少胸膜粘连和增厚，但激素的免疫抑制效应削弱了机体对HBV的免疫应答,导致HBV复制活跃，从而导致患者肝功能异常，加重病情[18-19]。本研究有15例结核病患者抗结核治疗过程中使用醋酸泼尼松，其中有7例(46.67%)发生肝功能损害，提示加用激素治疗时发生肝功能损害的概率较高，但本研究中此类患者样本量较少，未来可进一步扩大样本量验证使用激素对肺结核合并HBsAg阳性患者抗结核治疗后发生肝功能损害的影响。

综上所述，肺结核合并HBsAg阳性患者抗结核治疗过程中易发生肝功能损害，痰涂片阳性和高HBV-DNA载量是肺结核合并HBsAg阳性患者抗结核治疗后发生肝功能损害的危险因素。在抗结核治疗过程中应定期检测痰涂片阳性患者的肝功能，及时调整治疗方案；对于HBV-DNA载量高的肺结核患者，建议加用抗HBV药物治疗，以预防肝功能损害的发生。