CDC20在恶性肿瘤中的研究进展

叶 蕾

(湘潭医卫职业技术学院，湖南 湘潭 411104)

相关文献报告，我国恶性肿瘤的发病率为285.83/10万[1]。恶性肿瘤是目前临床尚未完全攻克的重大疾病之一，具有较高的致死率，对恶性肿瘤患者进行早诊断和早治疗是提高恶性肿瘤患者治愈率、生存率最为重要的手段[2]。相较于病理活检，在肿瘤的早期筛查中，肿瘤标志物具有无创、低费用、便捷、快速等优势，同时肿瘤标志物的存在或量变可提示肿瘤的性质，从而了解肿瘤的发生、细胞分化及功能，在肿瘤的诊断、分类、预后和复发判断及指导临床治疗中起到辅助作用[3-5]。随着临床分子生物学的不断发展和进步，经细胞分裂周期蛋白20(CDC20)被发现，其在多种恶性肿瘤中高表达被视为是促进肿瘤发生、发展的重要生物因子。综述了CDC20的研究进展。

1 CDC20在常见恶性肿瘤中的表达及临床意义

CDC20最早发现是其会引起有丝分裂异常中断并造成染色体的分离异常，后又被发现其能够引起蛋白-蛋白相互作用。近年来，越来越多的研究认同CDC20通过对细胞分裂后期促进复合物(APC)活化形成APCCDC20复合物来影响下游底物的降解、细胞有丝分裂周期及加速细胞凋亡，从而引起肿瘤基因组的不稳定[6]。CDC20被发现大量存在于肿瘤干细胞中，其高表达性标志着肿瘤病理分级越高预后越差，大幅降低了患者的5年总体生存率[7]，故临床提出可以将CDC20作为靶点抑制或杀灭肿瘤干细胞，有望提高对恶性肿瘤的治疗效果[8]，并进一步降低常规肿瘤用药的毒副作用。

1.1 食管癌、胰腺癌、肝癌、结肠癌

食管癌主要以鳞癌为主，好发于胸中段，其高危因素主要为抽烟和酗酒，目前临床早期诊断方法主要有内镜下染色辅助多点活检、CT诊断。牛东生[9]对食管鳞癌患者术中不同部位进行病理取材标本，分为A组(癌组织)、B组(癌旁组织)、C组(正常组织)，并采用免疫组化法、半定量逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测CDC20的表达，结果A组CDC20表达水平显著高于其他2组，B组CDC20表达水平高于C组。此外，食管癌的TNM分期、淋巴转移及浸润因素与CDC20呈正相关性，肿瘤分化与CDC20阳性表达率呈负相关，说明CDC20高表达与食管鳞癌转移、复发、预后均有密切相关。刘艳娇等[10]研究发现食管癌中CDC20的阳性表达率达到62.7%，其阳性表达与食管癌的转移、复发等病理情况显著相关，呈正向关性。梅雯等[11]在基于数据挖掘分析拓扑异构酶Ⅱα(TOP2A)的表达研究中发现，其在胰腺癌患者中显著表达且明显高于正常胰腺，与TOP2A相互作用的蛋白包括CDC20，再次证实CDC20在恶性肿瘤发生、发展中的作用。庾麒等[12]利用生物信息学分析方法探讨原发性肝癌的发病机制，发现处于网络中心节点的蛋白包括CDC20，说明CDC20与原发性肝癌的发病也存在相关性。徐贺龙等[13]对公共数据库癌基因组图谱中肝癌干细胞转录组测序及临床数据进行分析发现，包括CDC20在内的10个关键基因均在癌组织中呈现高表达，且在转录水平上存在明显的共表达关系，上述关键基因的表达还与患者的预后关系密切。Gu等[14]对结肠癌细胞进行研究发现，在酸性环境中培养的CDC20敲除细胞表现出染色体不稳定性和更好的存活能力，通过增加细胞外酸化率(ECAR)和降低耗氧率(OCR)证实了致瘤代谢转化。经过3～4个月的长期培养，将CDC20敲除细胞在酸性介质中通过皮下注射到小鼠体内，显示出与肿瘤细胞相似的强大肿瘤形成能力；对不同时期细胞的转录组分析表明，D期细胞几乎与癌细胞的表型相似，再次证实CDC20基因敲除和酸性微环境诱导的染色体不稳定性可通过下调自噬和凋亡协同促进细胞肿瘤的发生。

1.2 乳腺癌

乳腺癌是女性常见且高发的恶性肿瘤，张哲等[15]在研究中采用Kaplan-Meier法和Cox风险比例回归模型分析丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Polo样激酶1(PLK1)和CDC20的表达水平与乳腺癌患者预后的关系，结果发现PLK1与CDC20在乳腺癌中的表达呈正相关(r=0.88，P<0.001)，CDC20在雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)阴性患者肿瘤组织中的表达水平均显著高于ER、PR阳性患者，说明CDC20在乳腺癌中可能起到促进肿瘤转移的作用，可以作为预测肿瘤转移的潜在生物标志物及个体化治疗靶点。李菲等[16]利用Oncomine肿瘤数据库、Kaplan-Meier Plotter肿瘤预后评价数据库分别分析CDC20在乳腺肿瘤与正常组织中的表达差异及与乳腺癌患者预后的关系，结果发现通过敲低CDC20能够有效抑制乳腺癌细胞增殖并诱导其凋亡。Song等[17]指出CDC20作为中枢有丝分裂调节因子，在人类三阴性乳腺癌(TNBC)中显著上调，其表达水平与无转移和无复发患者的生存率呈正相关；与其他乳腺癌亚型细胞系相比，CDC20在TNBC中高度保守；对乳腺癌患者应用Apcin、VX-680、ZM447439和BI2536等有丝分裂抑制剂，能够有效阻止癌细胞的生长和侵袭。由此可见，临床利用CDC20对乳腺癌恶性肿瘤中的表达水平进行分析，不仅有助于早期发现肿瘤，还能够对肿瘤的进展及治疗后的预后评估等多个方面起到重要的辅助评价作用。

1.3 肺腺癌

周春雷等[18]指出CDC20与肺腺癌预后相关性最高，在肺腺癌各年龄段患者中的表达均明显高于正常组；CDC20的表达水平随着分期的增加而升高，说明CDC20有可能成为肺腺癌治疗的新靶点。汪昕等[19]在开展基于生物信息学筛选肺腺癌的诊断与预后研究中发现，CDC20、金属蛋白酶抑制剂1(TIMP1)、细胞周期素 B2(CCNB2)、增殖细胞核抗原钳位相关因子(KIAA0101)、TOP2A等可能参与了肺腺癌细胞的发生、发展、转移侵袭、耐药等生物学相关功能，有望成为肺腺癌的个体化诊断、预后评估的潜在标志物。

1.4 卵巢癌、子宫内膜癌

张凯等[20]基于Oncomine和TCGA数据库探究了TOP2A在卵巢癌中的表达，结果发现CDC20是与TOP2A基因相关的蛋白之一，而TOP2A在卵巢癌组织中高表达，与卵巢癌患者的预后不良相关。张轶雯等[21]在对子宫内膜癌的干性特征及潜在调控机制的研究报告中指出，通过HiFreSP算法富集并识别出包括CDC20在内的共11个差异基因在卵母细胞减数分裂的子通路及细胞周期子通路中均具有显著的表达，其水平高低均影响患者的预后。

1.5 前列腺癌、膀胱癌

Dai等[22]指出CDC20和垂体肿瘤转化基因1(PTTG1)可增强前列腺癌(PCa)细胞的迁移能力，是转移性前列腺癌的重要生物标志物和潜在治疗靶点。Zhang等[23]采用免疫组织化学方法检测CDC20、吞噬细胞黏附因子(CD44)、β-连环蛋白(β-catenin)在前列腺癌组织中的表达，采用实时定量PCR、球体形成、体外和体内极限稀释法检测CDC20对前列腺癌干细胞样特性的影响，结果发现CDC20通过促进β-连环蛋白的核易位和反式激活来维持CD44+前列腺癌干细胞的自我更新，提示CDC20联合CD44或β-catenin可作为前列腺癌患者预后的重要指标。 Shen等[24]在利用生物信息学分析膀胱癌候选生物标记物和潜在治疗靶点的研究中发现CDC20具有预测价值，可能作为一个候选的预后生物标志物和潜在的治疗靶点。

1.6 骨肉瘤

Wu等[25]发现骨肉瘤细胞系中有丝分裂中期至后期相关基因CDC20、securin、细胞周期蛋白A2(cyclin A2)和细胞周期蛋白B2(cyclin B2)过度表达，对Kaplan-Meier生存分析表明，上述基因的过度表达可以预测骨肉瘤患者的不良预后，说明CDC20及其下游亚型securin、cyclin A2和cyclin B2是预测骨肉瘤预后的良好因素。Shang[26]等发现CDC20的下调抑制骨肉瘤细胞的生长，诱导凋亡并触发细胞周期阻滞，通过下调CDC20能够使骨肉瘤细胞中的细胞迁移和侵袭受到抑制，而CDC20在骨肉瘤细胞中的过度表达则促进细胞生长，抑制细胞凋亡，增强细胞迁移和侵袭，由此提出CDC20发挥其致癌作用的部分原因是调节骨肉瘤细胞中的与Bcl-2相互作用的细胞死亡调节蛋白(Bim)和细胞周期相关基因p21(p21)，因此靶向CDC20可能有助于骨肉瘤的治疗。Gao 等[27]认为Notch-1信号通路参与骨肉瘤进展，Notch-1过度表达则增加了骨肉瘤细胞的活力，其原因是增强了骨肉瘤细胞中的CDC20表达，提出通过抑制CDC20达到对Notch-1的抑制，进而抑制骨肉瘤的发生。Long等[28]证实了薯蓣皂甙元抑制OS细胞中CDC20的表达。CDC20的过度表达消除了薯蓣皂甙元对细胞生长和侵袭的抑制作用，数据显示薯蓣皂甙元通过抑制CDC20可能有助于OS患者的治疗。

2 结语

CDC20在多种恶性肿瘤中异常表达的发现为这些恶性肿瘤的早期诊疗、疗效评估及预后判断提供了新方向。CDC20与人类肿瘤发生密切相关，越来越多的证据表明，CDC20是一种癌基因，且CDC20的异常表达与多种肿瘤的预后不良有关，因此开发特异的CDC20抑制剂可能是改善人类癌症治疗的一种策略。