白花丹素药理作用的研究进展

李 慧，胡恒钊

(1.皖南医学院机能学实验实训中心，安徽 芜湖 241000;2.皖南医学院麻醉学院，安徽 芜湖 241000)

白花丹是分布在我国广东、广西、云南等南方地区的民间常用草药[1-2]，其主要活性成分有萘醌类、香豆素类、有机酸类、甾体类、酚类。白花丹素是从白花丹根部提取的一种天然萘醌。文献报道白花丹素在肿瘤、炎性反应、脊髓损伤等方面均有一定作用[3-4]。本文就白花丹素的药理作用进行探讨。

1 抗炎作用

Mahmoud等研究[5]发现白花丹素可有效抑制脂多糖(LPS)刺激的佛波酯(PMA)诱导的人THP-1巨噬细胞中关键促炎细胞因子蛋白[白细胞介素(IL)-8、IL-1β、IL-10、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和IL-6]的产生和分泌。Messeha等研究[6]发现白花丹素还可减少LPS 激活的BV-2小胶质细胞促炎细胞因子IL-1α、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、IL-12 p40/p70、单核细胞趋化蛋白(MCP)-5、MCP-1和IL-6的表达，且白花丹素在抑制一氧化氮产生方面比选择性诱导型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂1-亚氨基乙基(L-N6-)L-NIL(赖氨酸)有效>30 倍。Zheng等发现白花丹素可预防人骨关节炎软骨细胞中IL-1β诱导的炎性反应并预防小鼠骨关节炎的进展[7]，这可能与白花丹素抑制IL-1β诱导的炎性反应，减少NO、前列腺素-2(PGE2)、iNOS、环氧化酶(COX)-2、基质金属蛋白酶(MMP)-1、MMP-3和 MMP-13的表达，减少人骨关节炎(OA)软骨细胞中聚集蛋白聚糖和胶原蛋白-Ⅱ的降解有关。刘玉等研究[8]发现白花丹素可通过降低蛋白酪氨酸激酶2(JAK2)及信号转导和转录激活因子3(STAT3)的磷酸化程度而降低人类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞增殖活力并诱导其凋亡。刘昌明等研究[9]发现白花丹素可通过抗炎、抗氧化，激活NLRP3/P13K/AKT/NF-kB通路而减轻IgA肾损伤。Wang等研究[10]发现白花丹素在体内降低辅助性T细胞17(Th17)并改善重组人调节性T细胞(Tregs)，并在体外Th17 极化条件下增加Tregs，通过调节Treg/Th17 细胞失衡和关节匀浆上清液和血清中促炎细胞因子TNF-α和IL-1β的表达而改善胶原蛋白诱导的关节炎。

Wang等研究[11]发现白花丹素通过抑制炎性和胶原蛋白的产生来保护肝脏免受暴发性肝衰竭和慢性肝纤维化。

2 抗氧化作用

Gupta等报道[12]白花丹素作为维生素K3类似物，可通过抑制氧化应激和炎性来改善疟疾发病机制。Chu等报道[13]白花丹素可显著降低暴露于过氧化氢的髓核细胞中活性氧物质的产生、脂质过氧化及TNF-α、IL-1β 和 IL-6 的水平，提高谷胱甘肽(GSH)含量，以及过氧化氢酶 (CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px) 的活性、抑制caspase-9及caspase-3的活性，并下调哺乳动物的转录因子(NF-κB)表达和上调核因子E2相关因子-2(Nrf-2)表达，从而减弱过氧化氢诱导的氧化应激、炎性反应和细胞凋亡，保护髓核细胞。此外，Zhang等报道[14]白花丹素可保护Wistar大鼠免受SCI诱导的脊髓损伤，其可能与白花丹素减少脊髓损伤诱导的促炎细胞因子TNF-α、IL-1β表达，降低脊髓损伤诱导的活性氧(ROS)和脂质过氧化物水平，增强抗氧化状态来减轻氧化应激，调节核 Nrf-2 和 NF-κB表达有关。余骁等报道[15]白花丹素可减轻β-淀粉样蛋白片段25～35(Aβ25～35)诱导的SK-N-SH细胞建立的阿尔茨海默病模型的细胞凋亡及氧化应激损伤，其主要机制可能与上调miR-499a-5p表达有关。Zhang等研究[16]发现白花丹素通过抑制尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(NOX4)衍生的ROS 激活的NLRP3炎性体减轻人SH-SY5Y 细胞中氧-葡萄糖剥夺/复氧诱导的损伤。Wang等报道[17]白花丹素通过Nrf-2信号传导介导对心肌缺血/再灌注损伤的心脏保护作用。Wang等报道[18]白花丹素通过调节抗氧化防御系统和Nrf-2信号传导来防止Aβ25-35诱导的毒性过程中的氧化还原状态和炎性反应激活。

3 抗纤维化作用

Lee等发现白花丹素可抑制p300组蛋白乙酰转移酶的活性、转化生长因子-β(TGF-β)诱导的促纤维化靶基因表达和成纤维细胞系的增殖从而改善博莱霉素诱导的肺纤维化[19]。Shi等还发现白花丹素通过调节TGF-β1/Smad和Akt/mTOR通路减轻大鼠创伤性气管狭窄并抑制肺成纤维细胞增殖和分化[20]。Chen等发现白花丹素对四氯化碳(CCl4)诱导的大鼠肝纤维化及重组人肝素表皮结核性生长因子(HB-EGF)诱导的大鼠肝星状细胞系(HSC-T6)均有抑制作用，其作用机制可能与白花丹素抑制表皮生长因子受体(EGFR)磷酸化减STAT3的活化有关[21]。谢议凤等报道白花丹素在体内可以抑制TGF-β1、结缔组织生长因子(CTGF)、纤维黏连蛋白(FN)的表达，减少细胞外基质的积聚，从而改善肾纤维化[22]。

4 抗肿瘤作用

Sameni等研究[23-24]发现白花丹素在MDA-MB-231和MCF-7两种人乳腺癌细胞中诱导细胞毒性以及细胞周期停滞、DNA 损伤、细胞凋亡以及端粒和端粒酶活性的抑制并诱导细胞质空泡化和细胞周期G2/M通过抑制蛋白酶体和破坏巯基稳态来抑制MDA-MB-231细胞。Sakunrangsit等研究[25]发现白花丹素通过靶向Wnt/β-catenin通路抑制内分泌耐药乳腺癌中的癌症干细胞样细胞、血管生成并抑制细胞增殖和侵袭。 Zhong等研究[26]发现白花丹素还通过基质细胞衍生因子(SDF-1)/CXCR4-CXCR7 轴抑制肝细胞癌血管生成。Li等还研究[27]发现白花丹素可通过抑制SIVA/mTOR信号通路来抑制肝癌的增殖和诱导细胞凋亡。Rajendra等研究[28]发现极低浓度的白花丹素(2.5 μmol/L)可通过线粒体膜电位丧失和半胱天冬酶活化有效诱导转移性视网膜母细胞瘤细胞的细胞毒性，且诱导高水平的细胞死亡。Yin等研究[29]发现白花丹素可通过调节p38 MAPK 和PI3K/Akt/mTOR介导的p53/GLUT1/MMP2 通路而产生抗舌鳞状细胞癌 (TSCC) 活性。Shen等研究[30-32]发现白花丹素还具有抗骨肉瘤活性，其机制与抑制Ezrin、p-Ezrin，血管内皮生长因子(VEGF)和MMP-2/9基因和蛋白表达，增加细胞内ROS水平和激活线粒体途径有关。Checker等研究[33]发现白花氮素可通过增加氧化应激、半胱天冬酶活性和线粒体膜电位丧失诱导小鼠和人类 T 细胞淋巴瘤细胞系的凋亡。Binoy等报道[34]白花丹素诱导细胞质空泡化和细胞周期G2到M停滞，导致宫颈癌细胞(HeLa)细胞活力降低，这与抑制蛋白酶体和破坏巯基稳态有关。Joo等研究[35]发现白花丹素通过上调胃癌细胞中SHP1的表达和抑制JAK2/STAT3通路，是细胞生长、迁移、侵袭和凋亡的潜在调节剂。刘方方等研究[36]发现白花丹素在体内外对Lewis肺癌均有一定的抑制作用，其机制可能与下调Bcl-2、VEGF蛋白的表达有关。Jiang等研究[37]发现白花丹素在体外和体内对非小细胞肺癌(NSCLC)发挥有效的抗肿瘤活性，其机制与促进ROS产生，激活内质网(ER)应激通路，诱导细胞凋亡，同时降低NSCLC 癌细胞中ADP-核糖基化因子1(ARF1)的表达水平有关。Panda等研究[38]发现白花丹素通过增强活性氧的生成促进对吉非替尼敏感和耐药的A549肺癌细胞系中线粒体介导的细胞凋亡。Alharbi等研究[39]发现白花丹素作为一种氧化应激剂，通过调节NKA的活性而显示出抗犬癌活性。孙欢研究发现白花丹素可抑制直肠癌增殖、侵袭和转移，其机制可能与减少Glut-1、MMP-2的表达有关[40]。白利容等研究[41]发现白花丹素对喉鳞癌细胞增殖、迁移和侵袭有一定的抑制作用，其机制可能与下调LINC01615表达有关。Zhang等研究[42]发现白花丹素通过调节PI3K/AKT信号通路在子宫内膜癌中诱导Ishikawa细胞周期停滞、自噬和细胞凋亡。Cao等研究[43]发现白花丹素通过阻断 STAT3-PLK1-AKT 信号通路抑制食管癌细胞的增殖和存活。Alem等研究[44]发现白花丹素通过作用于丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路及其相关基因，对黑色素瘤癌细胞具有抗侵袭和抗转移作用。

5 抗糖尿病作用

Sunil等发现白花丹素可降低链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠的血糖，增强葡萄糖转运蛋白(GLUT4)易位并有助于葡萄糖稳态[45]。Yong等发现白花丹素还可以通过阻断包括NOX4信号传导在内的途径改善糖尿病肾病[46]。雷静文等发现白花丹素可减轻高糖高脂饮食小鼠肝脏脂肪含量，维持脂肪代谢，抑制肝脏糖异生[47]。

6 其他药理作用

此外，白花丹素除了抗炎、抗氧化、抗纤维化等药理作用外，还具有多种药理作用。Li等研究[48]发现白花丹素通过调节心脏生物标志物、抗氧化剂和细胞凋亡信号减轻多柔比星诱导的大鼠心脏毒性。Pai等研究[49]发现白花丹素通过抑制胰脂肪酶和脂肪细胞分化发挥抗肥胖作用。Periasamy等研究[50]发现白花素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的体外抗菌活性。Shao等研究[51]发现白花丹素可以改善伤口愈合活性，并可以作为一种有效的抗糖尿病和抗炎剂。叶莹等研究[52]发现白花丹素可抑制视网膜神经节细胞氧化应激的损伤，进而可以减少细胞凋亡，其机制可能与抑制NF-κB、Nrf-2、COX-2、血红素氧合酶-1(HO-1)和Caspase-3蛋白表达有关。此外，白花丹素还可用于治疗沙眼，结膜病等眼科疾病[53]。