冬泳在急性心肌梗死发病学中作用的研究进展

石 阳，毕晓磊，邵一兵*

(1.大连医科大学， 辽宁 大连 116044； 2.青岛市市立医院 心内科， 山东 青岛 266000)

目前，中国心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)患病率及病死率仍处于上升阶段，冠心病(coronary heart disease, CHD)已成为心血管疾病死亡的首位病因，给人民生活带来了沉重负担。冠心病的预防和治疗离不开相关危险因素(如高血压、高血脂、糖尿病、高尿酸、吸烟和肥胖等)的控制，由于全球气候的变化，环境温度也倍受关注。已被证实，低温环境下急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)的发病率和病死率明显提高，冬季 AMI 的发病率较非冬季节增加11%，病死率增加17%[1-2]。但关于寒冷导致 AMI 的发病机制，目前这方面的研究相对较少。

冬泳(winter swimming, WS)是一项在寒冷环境下的户外运动方式， 这种特殊形式的耐力运动越来越受中老年人的欢迎，它常常代表着更好的身体素质和更强的意志。冬泳被誉为具有增强免疫力、降低血脂、抗氧化等作用的运动。但爱好者常年在极端寒冷环境下运动，长期寒冷刺激对心血管系统的影响尚存争议。一项长达 30 年的研究发现[3]，冬泳人群心血管疾病的发生率高于对照组，心血管疾病的长期风险增加。也有研究者表示反复寒冷刺激能激发人体的各项适应性变化，冬泳似乎在某些方面会给心血管系统健康带来好处[4]。为阐明冬泳与 AMI 的关系，更好地指导冬泳人群科学锻炼，减少心血管急性事件的发生，现对冬泳在AMI发病中的作用做以下综述。

1 寒冷刺激导致心肌梗死的发病机制

寒冷刺激通过多种途径导致 AMI 的发生，其机制可能与交感神经激活、血液黏度改变、凝血激活、氧化应激、炎性反应以及其他影响斑块稳定性的因素相关。

1.1 交感神经激活

随着体温的下降，体内交感神经的冲动明显增加。寒冷刺激激活人体温度感受器，儿茶酚胺的大量释放导致心率加快，左心室舒张末压升高，心脏做功增强，心输出量增多，导致血压升高[5]。血压升高是心血管事件最重要的危险因素之一，寒冷的压力加重冷应激可引起全身血管阻力增加，血压升高，从而增加需氧量，潜在地改变心肌供氧和需求之间的平衡，从而降低缺血阈值，引起心脏缺血事件的发生。

1.2 凝血激活与血液黏滞度改变

血小板的活化在 AMI 的血栓形成中起着至关重要的作用[6]。寒冷刺激能通过上调血管性血友病因子(von Willebrand factor, vWF)引起脾脏血小板活化，增加血小板数量，并且诱导血小板聚集[7]，加重高凝。另外，寒冷暴露下血浆中 CD62p、GPⅡb /Ⅲa 受体复合物和凝血酶-抗凝血酶III 复合物(thrombin AT-Ⅲ complex，TAT)的表达水平显著升高[6,8]。前两者是最具有特征性的血小板活化分子标志物，TAT 是激活血管内凝血的标志物，其升高提示寒冷刺激对血小板活化及凝血系统的激活有显著影响，凝血潜能升高，寒冷中缺血事件的风险可能会增加。此外，寒冷刺激对血液成分的改变能一定程度影响血液黏度。一项对冬泳人群为期半年的研究发现[9]，受试者红细胞、血红蛋白、平均血红蛋白量、平均血红蛋白浓度、促红细胞生成素均明显升高。血小板的活化、凝血的激活以及血液黏度的升高可能部分解释寒冷环境下 AMI 多发。

1.3 氧化应激

氧化应激是指机体遭受有害刺激使组织或细胞内活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)和活性氮簇(reactive nitrogen species，RNS)产生过多和/或消除减少，导致氧化系统和抗氧化系统失衡，过多的自由基直接或间接引起生物膜脂过氧化，细胞内蛋白及酶变性，DNA 损害，最终导致细胞凋亡，使血管内皮受损。寒冷刺激是增强 ROS 产生的重要因素之一[10]，能打破氧化-抗氧化的平衡，损伤血管内皮，并使血管舒张剂一氧化氮(nitric oxide, NO)的产生下降。氧化与抗氧化平衡打破，ROS增加和NO减少能够调控冠状动脉的舒缩[11]，导致冠状动脉舒张功能减低，诱发心肌缺血。

1.4 炎性反应

炎性反应在冠状动脉粥样硬化的发生发展中起着重要作用。AMI 是由于发炎的冠状动脉粥样硬化斑块破裂，继发血栓形成引起的。炎性反应是一种生理反应，其诱发纤维化以促进组织损伤的愈合。但炎性反应过度时，就有可能导致心血管的病理性重塑[12]。寒冷条件下，炎性因子IL-1β、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)显著增加[13]。炎性反应的增强一定程度上增加了发生 AMI 的风险。

1.5 斑块稳定性

寒冷环境下斑块破裂的发生率升高[14]。斑块的稳定与否取决于纤维帽的厚度，而斑块内胶原含量决定了纤维帽的厚度。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)通过降解胶原纤维从而导致斑块的不稳定，基质金属蛋白酶抑制剂(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMPs)拮抗 MMPs 活性，两者协同控制胶原纤维的表达，MMPs/TIMPs通常决定细胞外基质中蛋白降解和组织重塑的程度[11]。一项研究发现[15]，将 ApoE-/-小鼠置于 (4±1)℃ 的低温环境中，其主动脉根部斑块中胶原含量降低，MMPs 表达增高， TIMP1 表达降低。有研究进一步发现[16]，暴露于 4 ℃ 中的 ApoE-/-小鼠斑块中纤维帽的厚度较暴露于 30 ℃ 的小鼠明显减小，并且斑块中坏死面积增大；随着寒冷刺激的时间延长，斑块面积显著增加；除此之外，具有抗动脉粥样硬化作用的脂联素在低温组是减少的。对于已有冠脉粥样硬化斑块基础的人来说，避免寒冷刺激可能会减缓斑块生长，减少斑块不稳定的风险。

2 应对寒冷的适应性改变

以上阐述了寒冷环境导致 AMI 多发可能的原因。对于未适应寒冷环境的人来说，寒冷刺激会在多方面打击心血管系统，危险因素的增加可能促进冠心病的发展、诱发 AMI 的发生。但对于冬泳爱好者这一特殊人群，反复的寒冷接触可能会通过各种适应性机制增加对冷的耐受性，这一系列的生理变化或对心血管系统产生保护作用。

2.1 体温调节的适应性改变

冬泳是一种全身浸泡于冷水中的运动，目前有 4 种适应性机制来调节体温：代谢性、绝缘性、低温性和混合性适应，其中主要为代谢性和绝缘性适应。代谢性适应主要是冷暴露后的产热增强，包括战栗和非战栗产热；绝缘性适应的特点是不改变代谢率，通过增强血管收缩降低皮肤温度，减少散热[4]。它们的目的都是通过减少热损失和增加可变度的产热来保温。体温调节的适应性变化大大降低了寒冷刺激产生的应激反应，下调 β-肾上腺素受体的活性，并减弱儿茶酚胺对冷水的反应[17]。这意味着习惯冬泳的人心率、血压会保持一个较低水平，这在一定程度上保护了心血管系统。另一方面，寒冷适应后的人群颤抖强度降低，但全身产热不受影响，这意味非战栗产热的增加[18]。棕色脂肪组织(brown adipose tissue，BAT)在非战栗产热中扮演了重要角色。在适应寒冷的小鼠中BAT的活动量增加了45%，BAT总氧化代谢增加了 2.2 倍[19]。反复冷暴露不仅增加了代谢活性 BAT 的体积，而且还增加了其氧化能力，从而增加了其对冷诱导的生热作用的作用。BAT的高代谢活性可能能够通过降低残余脂蛋白水平[20]，并且调节高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)含量，重塑 HDL-C，增加胆固醇逆向转运(reverse choles-terol transport，RCT)来最终排泄胆固醇[21]，从而起到保护心血管系统的作用。

2.2 抗氧化的适应性改变

寒冷刺激可以引起机体的氧化应激，而反复暴露于寒冷中会逐渐产生适应性改变，以抵御活性氧的损害。在定期冷水游泳训练的人体内，作为抗氧化系统重要组成部分的还原型谷胱甘肽(glutathione, GSH)的水平以及红细胞超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)和过氧化氢酶(catalase, CAT)的活性显著增高[22]。作者将其解释为对反复氧化应激的适应性反应，可能是增加对环境压力耐受性的分子机制。这种适应性改变同样发生在小鼠中，长期暴露于冷水游泳的小鼠 GSH 浓度升高20.5%，SOD 的活性提高 13.4%[23]。较高的抗氧化酶水平增加了抗氧化系统的能力和效率，提高了对应激因素的准备和防御反应，使人们对低温的反应更加温和，增加了抵抗力和耐受性，减弱了血管内皮损伤，对心血管系统起到一定的积极作用。

2.3 胰岛素代谢的适应性改变

反复冷水游泳可能会促使胰岛素参与适应性代谢机制，对胰岛素的代谢产生积极影响[24-25]。通过对 30 名冬泳者为期6 个月的调查[24]发现，与冬泳季节开始相比，他们的胰岛素敏感性增加，胰岛素抵抗减少。该改变存在性别、体型差异，在女性和瘦弱的受试者中更为明显。冷水游泳可以有益地调节冷适应游泳者的胰岛素敏感性，这一点可能是心血管保护作用的另一个机制。

3 问题与展望

总之，寒冷刺激能通过交感神经激活、血液黏度改变、凝血激活、氧化应激、炎性反应以及其他影响斑块稳定性的因素促进冠心病的发生发展，甚至诱发 AMI。但对于长期接受寒冷刺激的人来说，冬泳能产生一系列的生理性适应来应对寒冷的不利影响。其中β-肾上腺素受体活性的下调、胆固醇逆向转运的增加、抗氧化的适应及胰岛素敏感性的增加可能从多方面改善了冠心病的危险因素。在沿海城市，冬泳作为一项极端运动在中老年中颇为盛行，但目前研究其寒冷适应生理意义的研究相当有限，为了减少冬泳爱好者急性心血管事件的发生，仍需要大规模的、长期的前瞻性研究对其机制进一步探索。