核医学分子影像在胶质瘤诊疗中的研究进展

徐 洋 王 凯 陈 嫱 艾 林

(首都医科大学附属北京天坛医院核医学科，北京 100070)

胶质瘤是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤[1]，2021年世界卫生组织发布的《中枢神经系统肿瘤分类》(第五版)[2]根据不同的组织学特征结合某些分子参数将胶质瘤分为1～4级，其中，1～2级属于低级别胶质瘤(low grade glioma, LGG)，3～4级属于高级别胶质瘤(high grade glioma, HGG)[3]。总的来说，LGG预后比HGG预后更好，患者中位生存期超过12年[4]，而以胶质母细胞瘤为代表的HGG患者的中位生存期一般短于2年[3]。不仅如此，约50%～90%的成人LGG有着向HGG发展的潜力，出现进展后，患者的生存时间会明显缩短[5]。在我国，胶质瘤在全身肿瘤中的5年病死率仅次于胰腺癌和肺癌，排在第3位。目前，对于脑胶质瘤的标准治疗仍然是最大范围安全切除肿瘤，术后根据不同的病理类型选择不同的放射治疗(以下简称放疗)、化学药物治疗(以下简称化疗)或靶向治疗等综合治疗方法[6]。但是，接受这些治疗的患者仍然面临着肿瘤复发的风险，同时还需要忍受神经功能缺损等术后并发症，这些都会给患者的肉体和精神带来巨大的压力，使其生活质量下降。随着基因测序技术的进步，异柠檬酸脱氢酶(isocitric dehydrogenase，IDH)基因的突变状态、1p/19q染色体缺失与否、端粒酶反转录酶(telomerase reverse transcriptase，TERT)启动子突变状态、O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT)甲基化状态等与胶质瘤预后密切相关的分子事件陆续被发现[7]，人们对胶质瘤的理解更加深入。与此同时，为了优化患者护理、提高患者生活质量，临床无创进行胶质瘤的诊断、分级、分子事件判断、疗效评估及患者预后预测等需求十分迫切。

胶质瘤患者常规会接受电子计算机断层显像(computed tomography，CT)和磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)检查[6]，这些检查能够比较准确地提供肿瘤的部位、大小、瘤内异质性、瘤周水肿、血-脑脊液屏障破坏程度等一般信息，却不能或只能部分反映肿瘤的代谢情况，在某些情况下可能会让临床医师对肿瘤性质产生误判，进而造成严重后果。生命科学的发展尤其是近年分子生物学和医学影像技术的快速进步为分子影像的产生和形成奠定了基础。分子影像是在活体状态下应用影像学方法显示细胞和分子水平生物学过程的一种手段，其通过多种成像设备利用不同的分子探针来定性或定量检测生物体内的生理、病理变化，客观真实地反映活体状态下组织分子水平的变化[8]。分子影像技术主要包括放射性核素成像、高级磁共振成像、光学成像等，对于胶质瘤的诊疗而言，使用更多的还是前两种技术[9]。由于篇幅所限，本文仅对放射性核素成像在胶质瘤诊疗中的应用进展进行综述。以单光子发射型计算机断层显像(single photon emission tomography, SPECT)和正电子发射型计算机断层显像(positron emission tomography, PET)为代表的放射性核素成像在胶质瘤的诊疗中应用较早，PET检查分辨率和特异度更高，SPECT检查也以其显像剂更长的半衰期、低廉的价格等优势仍在临床实践中被广泛使用[9]。随着近年来一体化PET/MRI的投入使用，两种技术的融合互补将会开启胶质瘤研究的新大门。

1 核医学分子影像在胶质瘤诊疗中的应用

尽管病理学检查仍然是目前诊断胶质瘤的金标准，但受其操作的有创性、取材的偏差性、结果的滞后性以及病理医师经验等的影响，其结果可能会存在误差，不利于临床医师进行医患沟通以及让患者建立治疗信心。但核医学分子影像却可以宏观地观察胶质瘤整体情况，还可以通过不同的显像剂直观地反映胶质瘤内部的不同物质代谢模式，进而非侵入性地提供更加完整的信息，在一定程度上与术后病理形成互补，进一步提升胶质瘤的诊疗水平。

1.1 在胶质瘤诊断中的作用

脑内许多占位性病变(如肿瘤性疾病、感染性疾病、脱髓鞘疾病等)都会表现出与胶质瘤类似的影像表现，此时，仅靠传统的结构成像不能准确判断疾病的性质，给疾病的进一步诊治带来了挑战。原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)的常规CT和 MRI影像学表现容易与高级别胶质瘤尤其是胶质母细胞瘤混淆，有许多基于18F-脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)PET显像的研究[10-15]显示，其半定量参数最大标准摄取值(maximum standardized uptake value，SUVmax)和靶区本底浓度比值(target background ratio，TBR)对它们的鉴别效果良好，当TBR的截断值定为2时，其准确率为91.1%[10]。由于正常脑组织对氨基酸类显像剂的摄取少、肿瘤与正常脑组织对比好，因此其在胶质瘤和非肿瘤性疾病的鉴别诊断中效果优于18F-FDG[16]。临床使用比较成熟的氨基酸类PET显像剂有O-(2-[18F]-氟代乙基)-L-酪氨酸(O-(2-[18F]-fluoroethyl)-L-tyrosine,18F-FET)、[18]F -L-6-氟-3,4-二羟基苯丙氨(6-[18F]fluoro-L-3,4-dihydroxyphenylalanine,18F-FDOPA)和11C-蛋氨酸(11C-methionine，11C-MET)等，其中应用最广泛的是18F-FET[17]，欧洲核医学协会和欧洲神经肿瘤协会都推荐使用18F-FET来进行胶质瘤与非胶质瘤的鉴别[18-19]。其他种类的显像剂也可用于胶质瘤与非肿瘤性疾病的鉴别，龙亚丽等[20]通过比较13N标记的氨水(13N-ammonia，13N-NH3)、11C-MET和18F-FDG 3种PET显像剂，证实13N-NH3对胶质瘤诊断的特异度达到了惊人的100%，但其灵敏度较低。对于SPECT而言也有研究[21]报道，99 mTc和201Tl所标记的化合物被应用于胶质瘤的诊断中，一些用于脑肿瘤诊断的新型SPECT显像剂正在被开发中[22]。

1.2 在胶质瘤分级中的应用

不同级别的胶质瘤在治疗方式的选择以及患者的预后上差异有统计学意义，术前及时获得胶质瘤级别的信息无论对临床医师还是患者都大有裨益。核医学PET显像与肿瘤的级别表现出一定的相关性，是术前确定胶质瘤级别的有力备选工具之一。现有的一些研究[20,23-24]多从视觉分析或半定量参数入手来研究不同显像剂在胶质瘤分级中的作用，复旦大学附属华山医院的一项研究[23]提示，11C-MET显像半定量参数(SUVmax、SUVpeak、TBR)对术前脑胶质瘤有很好的分级判断效能。一项研究[24]比较了13N-NH3和18F-FDG两种显像剂在胶质瘤分级方面的表现之后发现，13N-NH3对胶质瘤级别判断的灵敏度明显优于18F-FDG ，达到了94%。部分研究者[25-29]也对其他种类的显像剂如18F-GE-180[25]、18F-FMISO[26]、18F-FAPI-42[27]、11C-ACE[28]、68Ga-PSMA[29]等在胶质瘤分级中的应用进行了不同程度的探索，Unterrainer等[25]的研究显示胶质瘤对18F-GE-180的摄取程度与世界卫生组织(World Health Organization，WHO)中枢神经系统肿瘤分级高度相关，胶质母细胞瘤对其摄取最高。随着图像分析技术的飞速进步，影像组学在医学领域的应用也越来越多。Kebir等[30]的研究指出，较TBRmean和TBRmax而言，使用支持向量机(support vector machines, SVM)分类器建立的模型区分Ⅱ～Ⅲ级和Ⅳ级胶质瘤的能力更优秀。来自德国的一项研究[31]也证实了使用18F-FET图像搭建影像组学模型来区分Ⅲ级和Ⅳ级胶质瘤的可行性，其能够正确区分85%的肿瘤。

1.3 在胶质瘤分子事件判断中的应用

病理学的发展和病理检测技术的进步使得胶质瘤的遗传背景和发生发展机制逐渐清晰，在此过程中越来越多的分子生物学标志物被证实在胶质瘤分级、分类、治疗、预后等方面有着独特的作用。自从WHO在2017年的《中枢神经系统肿瘤分类》[32](第四版修订版)中首次引入分子分型以来，2021年《中枢神经系统肿瘤分类》(第五版)[2]更加凸显了分子标志物在胶质瘤诊疗中的作用。受此影响，核医学分子影像因其独特的成像原理而受到研究者们的大量关注。IDH基因突变被认为是胶质瘤发生的早期遗传事件[33]，有研究[23]报道11C-MET显像的半定量参数SUVmax预测胶质瘤IDH1基因突变的效能最佳。该团队进一步使用另一组胶质瘤患者的18F-FET图像通过影像组学的方法来判断IDH1基因的突变状态，认为此种方法的预测效能较传统半定量参数更优[34]，其曲线下面积(area under the curve, AUC)达到了0.842。MGMT启动子甲基化状态是评估脑胶质瘤患者对烷化剂药物替莫唑胺敏感性的重要分子依据，也是评价脑胶质瘤患者预后情况的重要分子指标[35]，一项分析17例胶质瘤患者的18F-FDG图像的研究[36]提示，其半定量参数SUVmax和TBR可以用来预测其MGMT启动子的甲基化状态。另一项研究[37]证实了影像组学分析胶质瘤18F-FDG图像来判断MGMT启动子甲基化状态的可行性，其在测试组和验证组中的AUC分别高达0.94和0.86。此外，还有一些试图通过不同的PET显像剂来探索1p/19q共缺失状态、ATRX基因突变状态等不同分子标志物的研究[25,38]也取得了良好的结果，其AUC分别为0.978和0.851。

1.4 在胶质瘤治疗中的应用

胶质瘤瘤内异质性大，常规MRI增强扫描仅能反映肿瘤区域血-脑脊液屏障的破坏程度，不能提示肿瘤增殖活性最强的区域，在活检、手术或者术后复查时容易给病变性质的确定带来阻碍，而PET及SPECT扫描由于成像原理的优越性，对肿瘤轮廓的确定以及瘤内不同区域性质的判断具有常规MRI无可比拟的优势。18F-FET[39]、11C-MET[40-41]、11C-Cho[42]等PET显像剂在术前评估肿瘤范围或者选择活检区域时候已经达到了让人满意的效果，德国的Lohmann等[39]通过分析50名胶质母细胞瘤患者的18F-FET和MRI TI增强图像发现43名患者18F-FET图像显示的肿瘤范围明显大于MRI T1增强显示的范围，Song等[43]学者的研究从病理上进一步证实了此结果。由于胶质瘤的切除程度以及残留肿瘤的体积是影响患者术后复发以及总体预后的重要因素，因此术后评估残留肿瘤体积是临床实践中的关键一环，目前欧洲核医学协会和欧洲神经肿瘤协会都认为18F-FET PET显像是完成该任务的比较理想的选择[18-19]。高级别胶质瘤患者术后通常会进行放疗，术后放疗的重要步骤是放疗靶区的勾画，有研究[44]指出，使用11C-MET图像勾画放疗靶区的患者其中位生存期要明显长于仅使用常规MRI图像勾画的患者。术后放疗所造成的放射性坏死与肿瘤复发以及假性进展的病理生理学意义完全不同，但是它们在常规MRI图像上的表现非常相似，这给临床带来了十分大的困扰，目前有许多通过SPECT和PET显像对它们进行鉴别的研究[45-49]。日本的一项研究[45]证实了201Tl SPECT显像在鉴别胶质母细胞瘤患者肿瘤复发与放射性坏死之中的作用。另一项研究[48]通过分析26例化疗结束3个月后MRI出现异常强化患者的18F-FET图像发现,当TBR设为1.9时，区分肿瘤复发与假性进展的准确性达到了85%。

1.5 在胶质瘤患者预后预测中的应用

对患者预后的判断既有助于临床医师制定治疗方案，也可以增强患者的治疗依从性，但由于肿瘤间以及肿瘤内的异质性、治疗方式的不同以及个体情况的差异等原因，不仅不同级别胶质瘤患者的预后显著不同，而且同一级别胶质瘤患者的预后也有着明显的区别，这也是胶质瘤临床诊疗面临的难题之一。现有的研究已经从不同角度证实了核医学分子影像预测胶质瘤患者预后中的可行性。希腊学者Alexiou等[50]在分析了18例胶质母细胞瘤患者的99 mTc-tetrofosmin SPECT图像后认为该显像剂的摄取程度可能是胶质母细胞瘤患者的独立预后因素之一。更早的研究[51]也指出，11C-MET摄取高的患者比摄取低的患者预后更差。美国的一项研究[52]则显示，胶质母细胞瘤术后残留病灶的最大标准化摄取值与健康白质的最大标准化摄取值之比(SUVr)与总生存期密切相关。近年来国内的一些研究者[53-57]也指出了不同显像剂的PET显像在预测胶质瘤患者预后方面的优势。除了基于半定量参数的研究，一些使用影像组学方法的研究也层出不穷。Pyka等[31]使用纹理分析的方法分析了113例患者的18F-FET图像，认为其与患者的无进展生存期(progression free survival, PFS)及总生存期(overall survival, OS)相关。Muzi等[58]则认为可以使用18F-硝基咪唑丙醇(18F-fluoromisonidazole，18F-FMISO)显像的影像组学特征建立模型来预测患者的OS。当然，也有使用目前临床应用最成熟的18F-FDG显像剂开展的研究。Li等[59]提取127例患者的18F-FDG图像的影像组学特征再结合2个临床特征建立了预测患者OS的综合模型，该模型的AUC达到了0.900。

2 总结与展望

结构成像对于胶质瘤初步诊断的建立十分重要，但是核医学分子影像能够提供更多的生物学信息，在胶质瘤的诊断、分级、分子事件判断、治疗评估及患者预后预测等方面应用广泛。在未来，随着PET/CT、PET/MRI等高级核医学显像设备的逐渐普及、越来越多PET和SPECT显像剂的研发应用以及多模态影像学技术的联合使用，核医学分子影像会在胶质瘤的诊疗中发挥更大作用。同时，在人工智能以及图像分析技术的蓬勃发展下，医工交叉将会使传统的医学影像研究迸发出新的活力，进一步助力胶质瘤的诊疗。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明徐洋：提出思路，整理文献，撰写论文；王凯、陈嫱：搜集、筛选文献；艾林：总体把关，审定论文。