羟丁酸钠改善睡眠障碍作用的临床研究进展

赵安琪，赵 平

0 引言

羟丁酸钠(Sodium oxybate,SO)是中枢抑制剂γ-羟基丁酸(Gamma-hydroxybutyric acid,GHB)的钠盐。GHB 于 1874 年首次合成，20世纪60年代,法国生物化学家 Henri Laborit 发现 GHB 作为γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid,GABA)的类似物，能够穿过血脑屏障，且具有调节睡眠和麻醉诱导特性[1]。GHB对睡眠具有独特的调节作用，其钠盐羟丁酸钠可以有效改善睡眠，提高睡眠质量，已被用于治疗发作性睡病。近年来，羟丁酸钠对阿尔茨海默病和帕金森病等神经精神疾病的睡眠障碍也有改善作用[2-3]，本文就羟丁酸钠改善睡眠障碍的临床应用及相关进展进行综述，并探讨了其潜在的临床应用价值。

1 羟丁酸钠与睡眠障碍

GABA是一种天然存在于哺乳动物大脑中的短链脂肪酸(C4H8O3)[4]。内源性GHB由GABA衍生的琥珀酸半醛通过特定的琥珀酸半醛还原酶在大脑中形成[5]。GHB通过神经元去极化以钙依赖的方式释放。GHB可以作为神经递质或神经调节剂在大脑中发挥作用。高剂量的GHB会引起与麻醉状态相关的脑电图暴发抑制[6]，因此GHB已被用作麻醉剂。羟丁酸钠作为一种静脉麻醉药，具有镇静、催眠、抗惊厥和遗忘等作用，曾被广泛应用于多种类型手术的麻醉。其镇静作用主要是通过直接作用于GHB受体,以及激活GABA-B受体[7]而产生。在手术麻醉与镇静方面，羟丁酸钠安全性高，维持呼吸循环稳定，但作用单一、起效慢、作用时间长，这限制了其在临床麻醉方面的应用。

内源性GHB/GABA-B受体激动剂羟丁酸钠，因具有促进生理性睡眠的潜在作用而受到关注。国际睡眠医学将睡眠阶段分为5期：入睡期(N1)、浅睡期(N2)、熟睡期(N3)、深睡期(N4)、快速眼动期(Rapid eye movement sleep，REMs)。N1～N4睡眠均无眼球快速跳动现象，统称为非快速眼动睡眠(Non-rapid eye movement sleep，nREMs)，其中N3、N4又称为慢波睡眠(Slow wave sleep,SWS)。有研究发现，睡前服用GHB可缩短N1的持续时间，同时增加N3、N4的持续时间。GHB减少了达到快速眼动睡眠所需的时间量，也增加了快速眼动睡眠的数量[8]。在分子水平上，GHB 的大部分睡眠电生理效应很可能归因于GABA-B受体的激动[9]。Vienne 等[10]进行的一项动物实验研究表明，GABA-B受体激动增加深度睡眠和脑电图(Electroencephalogram,EEG)δ功率，并且GHB 和 GABA-B受体会影响 5-羟色胺能系统[11]，也影响了脑电图谱变化。

羟丁酸钠可以增强慢波睡眠，诱发生理性睡眠模式。尽管有研究显示羟丁酸钠的作用途径不同于生理睡眠[10]，但 Dornbierer等[12]的研究表明，当健康成年人在低稳态睡眠压力下给药时，羟丁酸钠增强睡眠的模式与生理性增强睡眠的模式(如在长时间清醒后的恢复睡眠)有明显相似之处。羟丁酸钠以快速眼动(REM)睡眠为代价延长慢波睡眠(N3)。此外，羟丁酸钠增强了 nREM 和 REM 睡眠中的 δ-θ(0.5～8 Hz)活动，同时减少了睡眠阶段 N2 中纺锤频率范围 (13～15 Hz)的活动。Walsh等[13]指出，用羟丁酸钠增强慢波睡眠，可降低对睡眠丧失的体内稳态反应，从而促进生理上的觉醒机制，减少了睡眠不足对警觉性和注意力的影响。但是该实验对受试者实施睡眠剥夺，受试者整夜保持清醒状态，因此，其作用还需要进一步的实验验证。羟丁酸钠不仅影响 nREM 睡眠，而且对 REM 睡眠也有显著影响。Moghadam等[14]的病例报道提示，羟丁酸钠可以作为传统疗法难治的特发性快速眼动睡眠行为障碍的有效附加选择。

2 羟丁酸钠治疗发作性睡病

发作性睡病是一种终生的中枢神经系统疾病，其特征是白天过度嗜睡(Excessive daytime sleepiness，EDS)、猝倒、夜间睡眠受干扰(Disrupted nighttime sleep，DNS)、睡眠麻痹和睡眠障碍等[15]。羟丁酸钠于2002年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗成人EDS和猝倒以及7～17 岁儿童猝倒的发作性睡病[16]。2021年发表的关于成人和儿童发作性睡病管理的欧洲指南和专家声明指出了羟丁酸钠治疗发作性睡病EDS、猝倒强有力的证据[17]。夜间睡眠受干扰是发作性睡病的一个关键症状，但与白天过度嗜睡和猝倒相比，其受到的关注较少。发作性睡病患者内在睡眠的不稳定性，导致频繁的自发醒来和睡眠阶段转换，从而导致DNS。Dauvilliers等[18]进行的一项随机对照研究，选取155例患者(安慰剂组、羟丁酸钠组、莫达非尼组、羟丁酸钠+莫达非尼组)，评估不同药物对睡眠障碍的影响。研究结果表明，与安慰剂相比，无论有无莫达非尼，羟丁酸钠均能显著地巩固睡眠，减少夜间睡眠受干扰，改善患者的睡眠质量。Roth等[19]的研究表明，羟丁酸钠可以减少从深睡眠到浅睡眠(N1)或唤醒的转换次数，减少碎片化睡眠，从而巩固睡眠质量，并改善发作性睡病患者的DNS 特征。羟丁酸钠不仅可以改善成年发作性睡病患者的DNS症状，对小儿患者的DNS症状改善也有明显的作用。Antelmi等[20]的研究表明，稳定持续的羟丁酸钠治疗改善了发作性睡病患儿夜间快速眼动睡眠行为障碍和无肌张力障碍的快速眼动睡眠的临床症状。

发作性睡病给患者的日常生活带来了巨大的负担，影响其正常工作和生活质量[21-22]。羟丁酸钠能明显改善发作性睡病患者的工作和生活质量。在患者自我报告的睡眠质量、工作和生活以及交通事故风险报告中，与不含羟丁酸钠的治疗方案相比，含有羟丁酸钠的治疗方案与更好的结果相关联[23]。

羟丁酸钠作为治疗发作性睡眠的一线用药，虽然其相关机制有待进一步研究，但大量大规模的临床试验证明了其对发作性睡病的白天过度嗜睡、夜间睡眠受干扰等睡眠障碍的改善是有效的，在小儿和成人中均适用，可以调整患者睡眠结构，改善其睡眠质量和生活质量。

3 羟丁酸钠在神经退行性疾病中的应用

3.1 阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD) AD是最常见的进行性神经退行性疾病。虽然记忆、语言和智力的进行性退化是AD的典型特征，但睡眠障碍也是AD的常见症状。文献报道多达40%的AD患者存在睡眠障碍[24]。昼夜节律失常在AD患者中很常见，被认为是导致睡眠问题的主要原因[25]。通过记录患者的24 h睡眠多导图(Sleep polysomnography,PSG)发现,AD患者有睡眠微结构改变、夜间睡眠碎片化、夜间睡眠持续时间缩短和白天频繁午睡等睡眠障碍[26]。AD患者的昼夜节律失常可能是由于其大脑区域进行性神经病理学变化，位置在下丘脑视交叉上核,过度磷酸化的tau蛋白聚集成神经原纤维缠结，破坏神经元结构和功能，导致进行性记忆障碍和认知缺陷，以及许多负面的睡眠后果。同时，睡眠剥夺也影响磷酸化tau[27]，越来越多的证据支持睡眠障碍会增加患AD的风险[28]。睡眠障碍可能是AD的早期表现，可能会通过损害睡眠相关的记忆巩固过程而加剧认知症状，因此，睡眠障碍的出现可预测AD痴呆的发展[29]。AD发生发展的病理学基础是错误折叠的β-淀粉样蛋白(Aβ)在脑血管壁、特别是毛细血管壁上的细胞外沉积，睡眠中断会通过增加β-淀粉样蛋白的产生从而增加AD的风险[30]。长时间睡眠不足也会通过干扰β-淀粉样蛋白晨间的生理性下降[31]，增加脑脊液中β-淀粉样蛋白和tau的浓度[27]，从而增加了AD风险。

一项包括了 24 项研究的荟萃分析[32]显示，与对照组相比，AD患者的总睡眠时间、睡眠效率、SWS和REM睡眠百分比显著减少，睡眠潜伏期、睡眠后觉醒时间、觉醒次数和REM潜伏期增加。SWS和REM的降低与AD患者认知功能障碍的严重程度显著相关。羟丁酸钠能一定程度地预防AD进展，其机制可能与羟丁酸钠可以诱导睡眠，改善睡眠结构，增强慢波睡眠，提高睡眠质量，减少睡眠中断的发生，从而降低β-淀粉样蛋白浓度有关。Klein等[33]进行的一项动物实验研究表明，用羟丁酸钠对转基因AD小鼠(APP/SWE)进行治疗，显著增加了Neprilysin蛋白的表达，从而降低β-淀粉样蛋白浓度，减少β-淀粉样蛋白在大脑的积聚，从而阻止小鼠认知缺陷的发展，预防AD发展。此外，也有研究表明，在AD的早期阶段使用羟丁酸钠很可能有助于预防、减少或延迟不可逆脑损伤和AD症状的发生发展[34]。短期羟丁酸钠治疗诱导的非快速眼动睡眠可能有利于巩固患者的陈述性记忆[35]。但Lucey等[30]研究表明，睡眠中断会通过增加β-淀粉样蛋白的产生，从而增加AD的风险，但是与正常睡眠的对照组相比，羟丁酸钠诱导睡眠的实验组中，并没有发现羟丁酸钠会通过增加SWS的时间来减少β-淀粉样蛋白，这可能是因为睡眠诱导组和对照组之间的 SWS 时间没有显著差异；也可能是由于该实验排除了有睡眠障碍的参与者。羟丁酸钠的基因组学和药理学研究支持其对于AD早期的预防作用，以减少特定AD风险患者(年龄、家族或遗传)认知缺陷的发生，增加有效预防神经退行性病变的机会[36]。

3.2 帕金森病(Parkinson disease，PD) PD是第二常见的神经退行性疾病。近年来，PD的非运动症状受到越来越多的关注。许多PD患者具有白天过度嗜睡、夜间睡眠障碍的问题。多导睡眠图研究显示，PD患者的总睡眠时间明显缩短，睡眠效率降低，并且睡眠结构发生了变化[37]。Ondo 等[3]的研究表明，夜间羟丁酸钠可以改善PD患者白天的过度嗜睡和疲劳的症状。Büchele 等[38]进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的交叉2a期研究，该项研究证明了羟丁酸钠治疗PD患者睡眠障碍的有效性，其改善了患者的平均睡眠潜伏期和慢波睡眠持续时间,虽然具有较高的轻度副作用发生率，但总体上是可以耐受的，没有患者退出研究。Liebenthal 等[39]报道了1例用羟丁酸钠成功治疗晚期PD睡眠行为障碍的病例，该患者对标准和替代药物均无效。

Mamelak等[40]的研究表明，羟丁酸钠可以作为PD的神经保护剂以及细胞的能量来源，同时阻止细胞的起搏活动和钙离子进入细胞。大脑中多巴胺能神经元的退化在PD的发展中起关键作用。多巴胺能神经元作为起搏神经元，不断有节奏地放电，需要大量的能量来充电和发送神经信号，神经元在能量耗尽时会退化。通过每晚使用羟丁酸钠，可以显著降低这些神经元的能量需求并延长其寿命，从而预防PD的发展。

4 羟丁酸钠的潜在作用研究

4.1 羟丁酸钠的神经保护作用 除了改善睡眠障碍，羟丁酸钠还可以作为神经保护剂，延缓AD、PD等神经精神疾病的发生发展。GHB 具有保护人类神经母细胞瘤 SH-SY5Y 细胞免受过氧化氢 (H2O2)诱导死亡的能力[41]。下调 Bax/Bcl-2 比率和/或 caspase 3 活性的抗凋亡作用可能是 GHB 诱导的保护 SH-SY5Y 细胞免受 APPwt 过表达或 H2O2诱发死亡的关键机制。羟丁酸钠还可以作为大脑的能量来源和有效的抗氧化剂[42]。羟丁酸钠代谢产生的琥珀酸、NADH和NADPH，具有提供能量和抗氧化的作用，可以保护神经组织免受缺氧或过度代谢需求的损害。在治疗剂量下，羟丁酸钠可以减轻神经炎症，而神经炎症过程是包括AD在内的许多神经退行性疾病的关键组成部分。在细胞水平上，羟丁酸钠直接刺激星形胶质细胞的GABA-B受体，可以减少促炎性细胞因子TNF-α和白细胞介素6的释放[43]，这2种因子也是抑郁症的炎性生物标志物[44]。Pichini等[45]的研究提示，羟丁酸钠会诱导人类辅助性T细胞和自然杀伤细胞水平的延迟降低，羟丁酸钠可能通过这种机制降低血浆细胞因子如IFN-γ和TNF-α的释放，从而减少促炎细胞因子发挥抗神经炎症作用。羟丁酸钠的神经保护作用能否预防术后认知功能障碍、术后谵妄等围手术期神经精神并发症，还需要进一步研究与探索。

4.2 羟丁酸钠抗抑郁症作用 Bosch等[46]的随机对照研究表明，GHB 增加了感知自己身体(如心跳、呼吸、皮肤和肠道感觉等)和情绪意识(如惊讶、满意、高兴或恼怒、不满意等)的能力。全脑分析显示，在GHB 增加了双侧前扣带皮层 (Anterior cingulate cortex，ACC)和右前岛叶的局部脑血流(Regional cerebral blood flow，rCBF)。而ACC和右前岛叶的rCBF与放松、身体和情绪意识相关。GHB 诱导的身体意识增加伴随着 ACC 中 rCBF 的增加，而 GHB诱导的放松伴随着右前岛叶的 rCBF升高,因此，羟丁酸钠可以作为针对特定患者和特定适应证的抑郁症个性化治疗的候选药物。羟丁酸钠的抗抑郁机制可能与GABA和GABA-B受体有关。重度抑郁症患者的大脑中GABA含量很可能会下降,而羟丁酸钠是GABA的前体和代谢物。临床和临床前证据表明，GABA-B受体在抗抑郁的病理生理学中发挥作用，而羟丁酸钠通过与GABA-B受体复合物结合发挥其主要作用[47-48]。同时，羟丁酸钠对与抑郁症的强关联的临床症状(如睡眠障碍)有影响，可能成为一种情感障碍治疗的新策略。

5 结论与展望

综上所述，羟丁酸钠可以改善睡眠障碍，有效治疗睡眠类疾病，改善其他精神神经疾病的睡眠障碍症状。在围手术期，睡眠障碍是常见现象，超过40%的患者存在睡眠障碍问题[49]。大手术后，很多患者的睡眠结构和睡眠质量发生了明显变化。通常，慢波睡眠和快速眼动睡眠的数量在手术后立即明显减少甚至缺失[50]。在围手术期，睡眠障碍严重影响了患者的术后认知功能[51]，术后患者的睡眠促进和昼夜节律干预可能有效地减少了某些患者术后谵妄的发生率[52]。围手术期睡眠障碍会提高疼痛敏感性，从而导致睡眠障碍[53]，提高睡眠质量的干预可能减轻患者的疼痛症状[54]。羟丁酸钠可以通过增强慢波睡眠，减少夜间觉醒，从而提高睡眠质量，改善睡眠障碍，但在围手术期，羟丁酸钠的使用能否增加SWS，改善睡眠障碍，从而带来额外的临床益处，还需要相关的临床研究进行探索，为围手术期使用羟丁酸钠提供更多证据支持。