光对年龄相关性眼病影响的研究进展

曾玲 张旭

光的本质是电磁波，根据是否能被人眼感知，可将其分为可见光和不可见光。可见光的波长范围在400～800 nm，由红、橙、黄、绿、青、蓝、紫七种色光组成。不可见光则包括红外线(IR)、紫外线(UV)、X射线和伽马射线等[1]。

在过去的几个世纪里，人工照明已经完成了从明火到电灯(白炽灯)的重大变革，然而随着照明用具的发展和全球范围内节能减排需求的增加，白炽灯已逐渐被更环保、显色度更高和富含蓝光的发光二极管(light emitting diode, LED)广泛替代。除了日常照明，手机、电脑等视频终端电子屏幕的兴起也让光与人类生活更加密不可分。然而，研究表明，不适当的光暴露会加速衰老[2]，而眼睛作为机体最主要的光感受器则更易受到损伤，从而促进年龄相关性眼病(age-related eye diseases，AREDS)的进展[3-5]。蓝光和UV等光波的暴露可引起年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration, AMD)、年龄相关性白内障(age-related cataract, ARC)、青光眼和干眼症(dry eye disease, DED)等眼病的发生[5-8]，而红光、黄光和IR的暴露却能改善AREDS[9-10]。鉴于光作用于人眼的复杂机制，正确认识光暴露对眼睛的影响并对此采取相应的措施是十分必要的。由于AMD和ARC这两种疾病与光暴露的联系最为密切，本文将主要就可见光中的蓝光与红光、不可见光中UV与IR对AMD和ARC的影响进行综述。

1 光与AMD

AMD是由于黄斑的退行性改变而引起的一种常见的AREDS，分为湿性AMD和干性AMD。AMD具体的发病机制不明，但与衰老、光照和遗传等因素有关[11]。虽然有研究者表明，阳光照射与AMD风险的增加无关。但这可能是由于其设定的遴选文献标准不同以及这些文献中受访者因回忆模糊而产生的差异[12]。因此，设定更准确的国际通用诊断标准、延长随访时间和纳入更多地区或国家的数据，将有助于更准确地分析光与AMD之间的关系。

1.1 可见光与AMD

1.1.1 蓝光与AMD：蓝光波长在400～500 nm，持续的蓝光暴露，会导致活性氧(reactive oxygen species, ROS)过度产生，从而引起视网膜上视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE)细胞退化、继发性光感受器(photoreceptor, PR)脂褐素积累和细胞死亡，最终导致AMD的发生[13]。

大量研究均认为蓝光暴露是AMD的危险因素[6,14-15]。体外实验中，蓝光能通过诱导RPE细胞中活性氧簇(ROS)升高、ATP含量下降和线粒体功能障碍引起RPE细胞损伤，而其中以415～455 nm的短波长蓝光造成的损伤最为严重[3]。体内实验中，持续的蓝光暴露诱导了大鼠视网膜RPE细胞损伤，而这可能是通过破坏血-视网膜屏障，干扰自噬、线粒体功能和降低细胞色素氧化酶 (cytochrome oxidase, COX)水平这几个途径实现的[14]。Nakamura等[6]将小鼠暴露在散发蓝光的LED灯后，RPE细胞和PR细胞也出现了损伤。此外，Krigel等[15]研究表明，即使在家庭照明环境下的蓝光暴露，也能引起视网膜毒性，从而发生AMD。因此，如果能优化照明工具散发的光波范围，高选择地滤过415～455 nm的短波长蓝光，将极大程度地降低AMD发生的风险。

1.1.2 红光与AMD：隶属红光的670 nm的光波有极大的医学运用潜力，尤其是在延缓AMD病程方面[16]。AMD的动物模型经过670 nm的光波暴露后，增加了视网膜线粒体的膜电位和COX的表达，抑制了AMD的炎症[16-17]。这种现象属于“光生物调节(photobiomodulation, PBM)”，即当组织暴露在远红外光谱范围内的低能光子照射下，光波可以通过降低炎症、修复线粒体功能、增加细胞保护因子的产生来防止细胞凋亡[18]。有研究发现，相对于2月龄和7月龄的小鼠，670 nm的光波对12月龄的小鼠视网膜的功能改善更明显；此外，670 nm光波对中期AMD病人没有积极作用，但能改善处于正常老化状态中的小鼠的视杆细胞功能[19-20]。 由此可见，670 nm波长的红光暴露对生理性衰老晚期的视网膜和轻度AMD病人有更好的保护效果。

Jin等[9]用不含蓝光的金黄光LED光源(红光+黄光)照射RPE细胞，结果显示，这种新型LED光源不会对其造成损伤。目前这种灯已经小范围应用于家庭照明，若能在更多的照明场景中替换传统白色LED光源，有可能减少长期暴露于白色LED光源带来的潜在眼部风险。未来新型LED的研发和使用将是预防治疗AMD的发展方向。

1.2 不可见光与AMD

1.2.1 UV与AMD：UV根据波长可分为三个类别：UVC (100～290 nm)、UVB (290～320 nm)和UVA (315～400 nm)。目前普遍认为UV是AMD的危险因素[4, 7]，因此，避免长时间的户外阳光暴露和佩戴防UV眼镜是必要的。

体外实验中，Yao等[7]用UV处理RPE细胞，发现UV可以通过激活神经酰胺-内质网应激-腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信号轴，促进RPE细胞凋亡。石磊等[4]也同样发现UVB能通过减少RPE细胞数量、降低细胞自噬能力和增加细胞变性，增加AMD发生的风险。但人角膜缘上皮细胞经过UVB照射后，却能通过合成25羟维生素D3[25(OH)D3]，参与维生素D合成的调节，而高血浆维生素D3水平可能对早期相关的黄斑变性具有保护作用[21]。这就表明UV虽能直接损伤黄斑，但也能通过间接作用对黄斑起到保护作用，而造成这种双相作用的具体机制仍未得到充分的验证，这也是未来研究UV和AMD两者相关性的一个重要方向。

1.2.2 IR与AMD：IR的波长范围为780～1400 nm。IR暴露能改善视网膜功能，其中以810 nm波长的IR经瞳孔温热疗法治疗(transpupillary thermotherapy, TTT)来改善AMD较为常见[10,22-23]。TTT治疗AMD的作用机制较为明确[10]。早在1999年，Olk等[22]就证明了IR对干性AMD的疗效。该研究表明，病人在接受IR(810 nm)光凝治疗后，减少了视网膜上的玻璃膜疣、改善了视力且减少了AMD的并发症[22]。此外，对湿性AMD病人也表现出了积极的疗效[23]。但TTT不能逆转PR组织的损伤，还可能发生视网膜静脉栓塞、视网膜牵拉和黄斑梗死(macular infarction)等严重并发症[24]，因此TTT的应用并不广泛。但现有的研究为IR治疗AMD提供了大量的证据，也为后续的研究奠定了基础。

2 光与ARC

ARC的主要原因是衰老，随着年龄增长，晶状体变得致密从而失去光学清晰度并最终造成视力障碍。可分为三种主要类型：皮质性、核性和后囊下白内障。ARC的发病率逐年升高，至今没有一种有效的方法阻止其形成。

2.1 可见光与ARC：当晶状体吸收短波长蓝光，发挥保护视网膜的作用时，就会以降低晶状体透明度，加速白内障的形成为代价。体内实验中，Wang等[5]将SD大鼠暴露在短波蓝光下，6周后动物开始出现白内障，且实验周期越长，晶状体的混浊程度越重。体外实验中，晶状体上皮细胞(lens epithelial cells，LECs)暴露在蓝光10 h后，出现形态肿胀和数量减少的现象[5]。这些结果均显示蓝光暴露是白内障发生的危险因素。

目前仍缺乏短波蓝光导致白内障形成机制的深入研究，但细胞焦亡和氧化应激可能参与了这一过程，这为白内障的治疗和预防提供了新思路[25-26]。晶体中发现的类胡萝卜素叶黄素和玉米黄质是有效的抗氧化剂，具有吸收短波蓝光的化合物的特性，从而保护晶状体[26]。因此，多摄入含抗氧化功效的食物或许能有效缓解蓝光对晶状体带来的危害。此外，当我们使用散发蓝光的产品时，特别是在夜间，可以通过减少使用时长以及佩戴防蓝光眼镜去降低蓝光带来的风险。

2.2 不可见光与ARC：UV亦与白内障相关[27-29]。早在1988年，国外就进行了UV和白内障的流行病学调查，在长期接受UV暴露的船员中，UVB的暴露程度和皮质性白内障有明显的相关性，暴露程度越大，发生皮质性白内障的风险越高[27]。此外，West等[28]对2520名非裔美国老年人进行了调查，结果表明，即使是日常生活中较低水平的UV暴露，也能导致明显的晶状体皮质混浊，损伤程度与暴露程度呈正相关。国内的研究也表明了UV与ARC的发生呈正相关，并且晶状体的不透明现象在高海拔居民中更普遍[29]，这可能是由于高海拔地区空气对UV的吸收和反射较低，导致眼中UV的暴露量增加，从而加重了晶状体不透明的现象。

UV暴露会导致ROS产生和晶状体蛋白氧化增强，从而损伤晶体并最终形成白内障[30]。体内实验中，Varma等[31]研究发现，饮用含丙酮酸等抗氧化剂能有效预防小鼠白内障的形成。因此，在饮食中加入抗氧化剂不仅能有效地缓解蓝光带来的危害，还能降低UV带来的风险。

3 光与其他AREDS

青光眼和DED也是较为常见的AREDS。Osborne等[8]研究表明，蓝光能通过影响线粒体相关的成分，降低ATP和刺激ROS生成，导致细胞死亡。因此蓝光可能通过损伤视网膜神经节细胞的线粒体，从而导致青光眼形成。而红光恰恰可以通过影响线粒体复合物Ⅳ或COX，来增加ATP和ROS的形成速率，从而可能改善青光眼。此外，使用红色激光进行全视网膜光凝，还能改善新生血管性青光眼[32]。与此同时，减少DED病人的蓝光暴露，病人的视觉功能有所改善[33]。并且，红外辐射能通过提升睑板腺功能来改善DED[34]。因此，通过滤过蓝光以及增加红光的暴露可能成为DED和青光眼的治疗新手段。

4 小结

可见光中的蓝光和红光，不可见光中的UV和IR与AREDS的发生关系最为密切，而AMD和ARC是最为常见的与光暴露损伤相关的AREDS。蓝光中以415～455 nm波长的蓝光对AMD形成风险最大，并且还能导致DED和青光眼。不同类型的UV对于不同类型ARC的危害是不一样的，UVB的暴露程度越高，皮质性白内障发病率越高。因此，在日常生活中，我们通过使用防晒物件、佩戴防蓝光眼镜和调整智能手机的发射光谱，来降低眼睛在环境中的光暴露，从而控制AREDS的发生和发展是十分必要的。此外，膳食中抗氧化剂的添加也能有效防治蓝光和UV带来的眼损伤。另外，值得关注的是，一定程度的UV、810 nm和670 nm波长的光波暴露均能有治疗AMD的效果，并且红光和IR还可能对青光眼和DED产生有益作用。尽管光生物学调节(PBM)的“双相剂量反应”会对使用光波暴露治疗AREDS产生一定的限制，导致其在临床上的应用并不广泛，但新型LED光源的开发和应用给AREDS的治疗带来了希望。未来，我们研究的重点仍然是进一步明确最佳的光暴露波段和时长、光波暴露效果出现双相作用的节点以及在光暴露过程中各种光波对AREDS的具体作用机制，以期最大程度地提升我们对AREDS的防治能力，提升广大人群的视觉健康水平。