肿瘤血管新生及中医药抗肿瘤血管新生的研究进展

张金华 田园 杨晓萍

肿瘤血管新生是肿瘤细胞、内皮细胞等相互作用的复杂过程，其主要过程是内皮细胞受到肿瘤细胞等分泌的促血管生长因子的刺激被激活，分泌多种蛋白酶，使血管基底膜及细胞外基质被降解，内皮细胞在多种趋化因子作用下增殖游走、出芽，在黏附分子作用下与周细胞形成管腔，成熟和稳定后产生新的肿瘤血管。肿瘤血管新生是肿瘤生长、侵袭转移的重要基础，其过程受到多种促血管生长因子或抑制因子、信号通路等的调控。中医药具有多种有效活性成分，可以多途径、多靶点抑制肿瘤血管新生，因此在抑制肿瘤血管新生方面具有独特优势。

一、肿瘤血管新生的研究

肿瘤血管新生的调控因素较多，近年来有关肿瘤血管新生的研究主要集中在对血管生长因子如血管内皮生长因子（VEGF）、缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、环氧合酶-2（COX-2）、转化生长因子-β1（TGF-β1）等方面的研究。

1.VEGF

VEGF 是一种具有多种生物活性功能的糖蛋白，VEGF 包括VEGF-A、VEGF-B 及VEGF-C 等，与血管内皮细胞上其相应受体VEGFR1、VEGFR2及VEGFR3 等特异性结合，引起受体二聚化，胞内激酶活化，催化底物蛋白磷酸化，最终启动细胞内信号传导，产生生物学效应，刺激内皮细胞增殖、迁移，增加血管通透性，促进肿瘤血管新生。赵春清等（2014）研究发现，大肠癌组织中VEGF 高表达，且与微血管密度（MVD）呈明显正相关，说明VEGF 促进大肠癌血管新生。

2.COX-2

COX-2 可抑制内皮细胞凋亡、促进其迁移、上调多种促血管生长因子的表达，从而促进肿瘤血管新生。研究者发现，COX-2 是合成前列腺素的限速酶，通过前列腺素E上调VEGF 的表达，促进肝癌的血管新生及发生发展。

3.HIF-1α

HIF-1 是由HIF-1α 和HIF-1β 亚基组成的一种异二聚体转录复合物，在缺氧条件下HIF-1α 稳定化，HIF-1α 易位至细胞核并与HIF-1β 结合形成活性HIF-1 复合物，激活调节细胞存活的VEGF等各种基因的转录。俞峥等发现，在肺转移瘤组织中HIF-1α 和VEGF 的表达呈正相关，且两者的表达在转移瘤中明显高于原发非小细胞肺癌组织中的表达，提示HIF-1α 可能通过上调VEGF 表达，促进肿瘤血管生成及转移。

4.TGF-β 超家族成员

Saito 等（1999 年）认为TGF-β1 在多种肿瘤组织中都有高表达，具有调控上皮细胞分化增殖的作用，可通过上调VEGF 表达，促进肿瘤血管新生。

5.血管生成素-2（Ang-2）与特异性酪氨酸激酶受体-2（Tie-2）

Ang-2 分布于内皮细胞及肿瘤细胞等，可以增加内皮细胞对相关生长因子的敏感性，降低内皮细胞之间的黏附，促进内皮细胞迁移，从而刺激肿瘤血管新生。Tie-2 是Ang 的受体，参与调控肿瘤血管的成熟、重塑。刘新兰等发现，Ang-2 及Tie-2 在大肠癌组织中高表达，Ang-2 及Tie-2 的表达与MVD 呈正相关，提示Ang-2 及Tie-2 促进大肠癌血管新生。

6.碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）

bFGF 是一种多肽类生长因子，可以刺激内皮细胞增殖、迁移，促进肿瘤血管新生。有研究发现，大肠癌组织中bFGF 高表达，而且其表达与MVD 呈正相关，提示bFGF 可能通过刺激内皮细胞增殖等作用，促进大肠癌血管新生。

7.信号传导和转录激活因子3（STAT3）

STAT3 是一种可调控细胞增殖、血管新生等多种细胞过程的转录因子，可促进VEGF 的表达，参与肿瘤血管新生。伍婧等发现，大肠癌组织中STAT3、VEGF 的表达明显上调，而且与微血管计数呈正相关，提示STAT3 可上调VEGF 的表达，促进大肠癌血管新生。

8.Wnt/β-catenin 信号通路

Wnt/β-catenin 信号通路主要由β-catenin 汇集到细胞核内激活下游靶基因如VEGF、c-myc、cyclinDl、基质金属蛋白酶（MMP）-7 等的转录表达，参与肿瘤的血管新生、增殖转移等。刘宣等研究发现，Wnt/β-catenin 信号通路的激活可诱导人结肠癌HCT116 细胞VEGF 的表达，从而促进大肠癌血管新生。

9.MMP

MMP 可降解血管基底膜及细胞外基质中的胶原等基质成分，促进血管内皮细胞迁移，从而促进血管新生。江忠清（2003）等研究发现，MMP-9在宫颈癌细胞膜、细胞浆中高表达，且与MVD 呈正相关，表明MMP-9 可促进宫颈癌血管生成。高双英等研究表明，肿瘤相关巨噬细胞可上调MMP-2 表达，促进结肠癌血管新生。

10.血管内皮细胞抑制素

血管内皮细胞抑制素是内源性抗血管生成因子，通过诱导血管内皮细胞凋亡、抑制其增殖及迁移，抗血管生成。姚强等研究发现内皮细胞抑制素抑制小鼠肉瘤移植瘤的血管生成及肿瘤生长，且其作用具有浓度依赖性。

二、中医药抗肿瘤血管新生的研究

肿瘤血管新生在不少中医学家认为是因痰浊、淤血、湿毒等伏邪、余毒长期搏结、侵蚀络脉，导致其无节制过度增生发生改变，导致肿瘤的复发和转移。有学者认为，正气虚损能影响机体的免疫自稳和监视功能，形成免疫抑制的肿瘤微环境，促进肿瘤血管新生，故正气虚损是肿瘤血管新生的内在因素。不少具有活血化淤、健脾祛湿解毒、化痰降浊、扶助正气等功效的中药及复方等已被现代医学研究证实具有抗肿瘤血管新生的作用，其主要作用机制体现在3 个方面：促进肿瘤血管内皮细胞凋亡及抑制其增殖迁移，抑制肿瘤血管生长因子的表达，抑制MMP 的表达。

1.促进肿瘤血管内皮细胞凋亡及抑制其增殖迁移

肿瘤血管内皮细胞增殖迁移是肿瘤血管新生的重要过程。现代研究表明，一些具有扶正、解毒等功效的单味中药及活性成分可直接作用于肿瘤血管内皮细胞，促进其凋亡、抑制其增殖迁移。王志雄等发现桑叶可诱导乳腺癌血管内皮细胞凋亡，阻滞细胞周期，抑制乳腺癌血管内皮细胞的增殖。李卓虹等研究表明，中药青黛的活性成分靛玉红，可抑制肝癌血管内皮细胞的增殖迁移，抗肝癌血管新生。

部分解毒祛淤、扶正功效的中药复方或中成药也可直接作用于肿瘤血管内皮细胞，促进其凋亡或抑制其增殖迁移。尹丽慧等（2002 年）发现，参麦注射液可抑制内皮细胞增殖迁移，抗血管新生，而且其作用呈剂量依赖性。贾英杰等（2004年）研究发现解毒祛淤复方（姜黄、蜂房等）可促进肿瘤血管内皮细胞凋亡，抑制家兔角膜移植瘤的血管生成。

2.抑制VEGF 等血管生成因子的表达

现代研究表明，一些活血化淤、扶正、化痰、解毒功效的单味中药及活性成分可抑制VEGF 等血管生成因子的表达。Sui 等研究发现，丹参酮ⅡA 磺酸钠能够抑制裸鼠大肠癌移植瘤的微血管生成，并下调HIF-1α 的表达抑制肿瘤血管新生。徐步远等研究发现，姜黄素可能通过下调Lewis 肺癌小鼠内VEGF 的表达、上调血管内皮细胞抑制素的表达，抑制肿瘤血管生成。陈敏远等研究表明，大黄素可能通过下调Ang-2、Tie-2 及VEGF 等的表达，对胰腺癌SW1990 细胞裸鼠原位移植瘤的新生血管有抑制作用。Liu 等发现，氧化白藜芦醇可下调CD31、VEGFR3及VEGF-C表达，抑制小鼠H22 肝癌血管新生。Lin 等研究发现，夏枯草可能通过抑制STAT3 信号通路活性，下调VEGF-A、VEGFR2 的表达，抗人结肠癌HT-29 细胞裸鼠移植瘤血管新生。

部分健脾解毒、活血化淤等功效的中药复方或中成药，可直接或间接抑制VEGF 等血管生成因子的表达。刘宁宁等发现，健脾解毒方（黄芪、野葡萄藤等）可能通过调控Wnt/β-catenin 信号通路，使幽门螺杆菌诱导的人胃癌细胞VEGF、bFGF、Ang-2 表达下调，从而抑制胃癌血管新生。王兴龙发现，健脾益气方剂（党参、白术、当归等）可能通过下调VEGF、VEGFR2、HIF-1α及COX-2 的表达，抑制胃癌SGC-7901 血管新生。夏雨等发现中药复方肠复康胶囊（薏苡仁、人参、莪术等）可能通过下调VEGF、VEGFR2 的表达，抑制人结肠癌HT29 细胞裸鼠移植瘤的肿瘤血管新生。

3.抑制MMP 的表达

研究表明，一些具有活血化淤、解毒功效的单味中药及活性成分，可抑制MMP 的表达。袁昌劲等发现，去甲斑蝥素能抑制人结肠癌细胞HCT-116 裸鼠皮下移植瘤血管新生，其机制可能是下调MMP-2、VEGF 及内皮细胞钙黏蛋白等的表达。Sinha 等发现，葫芦素B 抑制乳腺癌血管新生的机制，可能与抑制VEGF 介导的FAK 磷酸化和MMP-9 的表达有关。

部分扶正、活血化淤、解毒等功效的中药复方也可直接或间接下调MMP-2、MMP-9 的表达。王中奇等研究发现，肺岩宁方（黄芪、白术等）能抑制C57BL/6 小鼠Lewis 肺癌血管新生，其机制可能是下调MMP-2、MMP-9 的表达。张梦月等发现，黄连解毒汤（黄连、黄芩等）可能通过抑制MMP-9、VEGF 的表达，抗小鼠S180 肉瘤血管新生。杨彦等发现，解毒活血复方（喜树果、薏苡仁）抑制人结肠癌LoVo 细胞裸鼠原位移植瘤血管新生，可能机制与抑制STAT3 的活性，下调VEGF、MMP-2 的表达有关。

三、小 结

肿瘤血管新生是肿瘤发展转移的关键因素，因此为有效控制肿瘤进展，必将不断深入研究肿瘤血管新生的相关机制等。目前肿瘤血管新生的研究主要集中在VEGF 及与之相关的血管生长因子、信号通路方面，研究显示HIF、TGF-β1、STAT3、Wnt/β-catenin 信号通路等都可通过调控VEGF 的表达，参与肿瘤血管新生，为靶向抗肿瘤血管新生提供了依据。目前不少中医学者对于肿瘤血管新生方面的认识是正气亏虚为本，痰浊、淤血、湿毒等伏邪、余毒为标。根据中医对肿瘤血管新生的理论认识，不少学者运用扶正、化淤、解毒等功效的单味中药或中药单体、中药复方等进行现代实验研究，证实了不少中药可通过不同途径、靶点抑制肿瘤血管新生，为今后的中医药抗肿瘤血管新生的临床研究提供了科学依据。