新型冠状病毒灭活疫苗BIBP-CorV的真实世界研究进展

张云涛，付强，杨云凯，严兵，张耀文，穆蔚云，王莹，谢德颖，姜鑫，秦守义，李兆丰，刘晓丹，申彦娜，苏晨，徐天放，来博男，吴之宸，梁擎宇，段晓晓，王征，曲靓，车宏，王倩，范喜芳，李燕，董俊，舒祥，张可欣，丁德天，李红玲，杨晓明

1.中国生物技术股份有限公司，北京 100024；2.中国国际医药卫生有限公司，北京 100029

新型冠状病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARSCoV-2）感染所致的急性呼吸道传染病，严重时可致急性呼吸窘迫综合征、多器官衰竭甚至死亡等。SARS-CoV-2属于RNA病毒，易变异。经世界卫生组织（WHO）评估，其中5种毒株被判定为关切变异株（variant of concern，VOC）［1］，包括既往流行的Alpha、Beta、Gama毒株，以及Delta和Omicron毒株。WHO公布的数据显示，截至2022年10月21日，全球约有6.23亿COVID-19确诊病例，其中死亡病例约655.2万［2］。目前，Omicron毒株在全球的广泛传播，使COVID-19仍为全球性重大公共卫生事件，给人类健康、经济发展和社会稳定带来了严重的负面影响。

预防用新型冠状病毒疫苗（简称新冠疫苗）是缓解和终止疫情的有效手段，截至2022年10月18日，已有199种疫苗处于临床前研究阶段，172种疫苗处于临床研究阶段［3］。中国医药集团有限公司子公司上市的灭活疫苗有2款，包括北京生物制品研究所有限责任公司研发生产的新冠灭活疫苗（BIBP-CorV疫苗，商品名：众爱可维）、武汉生物制品研究所有限责任公司研发生产的新冠灭活疫苗（WIBP-CorV疫苗，商品名：众康可维）。

BIBP-CorV疫苗已完成了Ⅰ／Ⅱ［4］和Ⅲ期［5］临床试验，目前广泛应用于多个国家和地区，并开展了相应的真实世界研究。本文对BIBP-CorV疫苗在真实世界研究的进展作一综述，为BIBP-CorV疫苗在大样本量的广泛人群中使用提供参考。

1 BIBP-CorV疫苗的临床研究及使用慨况

BIBP-CorV疫苗采用SARS-CoV-2 19nCoV-CDCTan-HB02株，经培养、病毒液收获、灭活、浓缩、纯化后，加入氢氧化铝佐剂制备。接种方式为肌肉注射，最佳接种部位为上臂三角肌。目前，BIBP-CorV疫苗在中国境内已完成18～59岁、≥60岁人群的Ⅰ／Ⅱ期［4］临床研究，在阿联酋（沙迦）、巴林、约旦和埃及已开展了Ⅲ期［5］临床研究。2021年5月7日，WHO将BIBPCorV疫苗列入紧急使用清单，列入新冠疫苗实施计划（COVAX）可购买的疫苗范围［6］。BIBP-CorV疫苗是WHO认证的第六种安全有效和高质量疫苗，是中国最早获批紧急使用、国内供应和接种量最大的疫苗之一，也是全球范围内获批使用最广泛的疫苗之一［6］。目前该疫苗已在11个国家获批上市，119个国家、地区以及国际组织批准紧急使用或市场准入。真实世界研究中评估大样本量人群接种BIBP-CorV疫苗有效性（vaccine effectiveness，VE）、安全性和免疫原性十分必要。

2 一般人群中的真实世界研究

2.1 一般人群VE研究 摩洛哥于2021年1月22日批准BIBP-CorV疫苗在当地紧急使用。WHO数据显示，2021年1月28日，摩洛哥≥18岁人群开始接种新冠疫苗。摩洛哥共批准5款新冠疫苗在当地接种，分别为BIBP-CorV疫苗、病毒载体疫苗（阿斯利康Vaxzevria、Gamaleya Gam-COVID Vac）、mRNA疫苗（辉瑞-BioNTech Comirnaty）和改良病毒载体疫苗（Janssen Ad26.COV 2-S）。BELAYACHI等［7］在摩洛哥≥18岁人群中开展了一项检测阴性设计（test-negative design，TND）病例对照研究，通过RT-PCR法检测2021年2—10月期间SARS-CoV-2感染情况。根据摩洛哥国家COVID-19实验室数据库，该研究共纳入5 536例受试者，疫苗预防对18～59和≥60岁危重症住院患者的VE分别为84%（95%CI：80%～86%）和67%（95%CI：62%～70%）。

阿根廷进行的真实世界研究中，采用TND研究评估了2021年3月2日—6月22日期间≥60岁人群接种BIBP-CorV疫苗的VE［8］。其中接种BIBP-CorV疫苗且具有PCR检测结果的共147 908例。单剂次疫苗预防COVID-19死亡的VE为61.6%（95%CI：55.9%～6.2%），2剂次VE为84%（95%CI：77.9%～88.0%）。

塞尔维亚在Alpha株流行期间，采用真实世界研究评估BIBP-CorV疫苗在≥60岁人群中的VE［9］。共117 914人完成完全免疫，相对于未免疫人群，在完全免疫后4周，疫苗预防COVID-19的VE为86.90%，预防轻型和重型COVID-19的VE分别为85.80%和90.50%。研究表明，疫苗在老年人群中能高效地预防SARS-CoV-2，但观察时间较短，尚无法评估针对死亡的VE。

HUN-VE（Hungarian Vaccine Effectiveness）是一项在匈牙利开展的回顾性研究，评价了包括BIBPCorV疫苗在内的6款疫苗预防SARS-CoV-2有症状感染和COVID-19相关死亡的VE［10］。由匈牙利国家健康中心提供2021年1月22日—2021年6月10日期间研究数据，研究人群为≥16岁匈牙利居民。共3 740 066人纳入HUN-VE研究，895 465人接种了第2剂BIBP-CorV疫苗，并被视为完全接种。经年龄、性别和日期校正后，BIBP-CorV疫苗全程接种对有症状SARS-CoV-2感染的估计VE为68.7%（95%CI：67.2%～70.1%），对COVID-19相关死亡的总估计调整VE为87.8%。

在阿联酋进行了3项真实世界研究以评估BIBPCorV疫苗的VE：①一项回顾性研究分析了BIBPCorV疫苗预防严重COVID-19的VE，其中完全接种和未接种组各纳入1 099 866成人。结果显示，全程接种3个月时疫苗预防COVID-19住院、危重入院和死亡的VE分别为79.6%、86%和84.1%［11］。②在阿联酋≥15岁人群中进行的一项回顾性队列研究，共筛选出176 640例SARS-CoV-2阳性且已知接种状态的患者，分为未接种、单剂次部分接种及2剂次完整接种组。结果显示，与未接种组相比，单剂次部分接种组无法产生有效的保护效果，而2剂次完整接种组具有较高的保护效果。2剂次完整接种组疫苗预防住院、重症监护入院和死亡的VE分别为79.8%、92.2%和97.1%［12］。③另一项研究采用病例-对照的研究方法评估了BIBP-CorV疫苗在Delta变异株流行期间预防住院的VE。中期结果显示，在完全接种人群中，BIBP-CorV疫苗预防住院的VE为95%［13］。

新加坡在Delta变异株流行期间的一项回顾性研究显示，在≥20岁且接种2剂次疫苗（BNT162b2、mRNA-1273、CoronaVac、BIBP-CorV疫苗）的人群中，将BNT162b2疫苗作为参照（预防重症的VE定为90%），估算出BIBP-CorV疫苗预防重症的VE为84%（95%CI：60%～94%）［14］。

2.2 免疫原性研究 一项前瞻性研究中，共纳入323名受试者，并采用既往COVID-19患者作为对照，在BIBP-CorV疫苗首剂接种后4周以及第2剂接种后2周、3个月进行免疫原性检测。结果显示，95%受试者出现血清转化，疫苗诱导了与B.1.617.2自然感染后相似水平的血管紧张素转换酶Ⅱ（angiotensinconverting enzymeⅡ，ACE2）阻断抗体和受体结合域（receptor-binding domain，RBD）结合抗体，且能在受试者体内发生T细胞反应和记忆B细胞反应［15-16］。

匈牙利研究者在健康成年人中进行了关于BIBPCorV疫苗和BNT162b2疫苗的免疫原性研究［17］。BIBP-CorV疫苗组25人，BNT162b2疫苗组32人，同时采用35名恢复期患者作为阳性对照。在体液免疫方面，BIBP-CorV和BNT162b2疫苗接种2剂后均可诱导出针对抗-RBD中和抗体的免疫反应，免疫反应水平分别为71.0%和99.4%；但BIBP-CorV疫苗诱导的体液免疫反应更广泛，在部分接种者体内可检测到抗-N抗体及抗原S特异性IgA。另外，接种2剂BIBP-CorV疫苗后，外周血B细胞计数和NK细胞计数明显下降，提示B细胞向分泌抗体的浆细胞分化，激活后的B细胞会向淋巴结和骨髓迁移；NK细胞被激活后也会有相似的迁移行为。在T细胞免疫方面，接种2剂BNT162b2疫苗可诱导更强的抗SARS-CoV-2的T细胞免疫（针对抗S1和S2肽段）；但BIBP-CorV疫苗诱导的T细胞免疫更广泛，包括针对抗N、抗M和抗E肽段的T细胞免疫。BIBP-CorV疫苗诱导的T细胞免疫在特异性和程度方面与恢复期患者更相似。

3 特殊人群

3.1 高风险人群 阿联酋进行的前瞻性、单臂、队列研究中，共纳入11 322名接种过2剂次BIBP-CorV疫苗的一线工作者（包括但不限于医疗工作者、警察和蓝领工人），在第2剂接种14 d，有症状感染者发病率为0.08／（1 000人·d），无重症患者血清阳转率为92.8%［18］。

秘鲁进行的真实世界回顾性队列研究中，共收集了2021年2月9日—6月30日期间接种新冠疫苗的606 870例18～100岁医务工作者数据［19］。研究人群接种2剂次疫苗后≥14 d为全程免疫，共398 110例受试者数据符合研究方案要求，进入数据分析。结果显示，全年龄段人群中全程接种BIPB-CorV疫苗预防全因死亡的VE为90.1%（95%CI：87%～92%）；预防因COVID-19导致死亡的VE为94.0%（95%CI：91%～96%）；预防SARS-CoV-2感染的VE为50.4%（95%CI：49%～52%）。＜60岁人群，预防因COVID-19导致死亡、全因死亡和感染的VE分别为95.7%、89.8%和49.8%。≥60岁人群中全程免疫接种BIPB-CorV疫苗，预防因COVID-19导致死亡、全因死亡和感染的VE分别为91.1%、90.2%和55.5%。

秘鲁2021年2—5月期间针对医务工作者的BIBP-CorV疫苗的真实世界研究中，共纳入290人进行了回顾性队列研究，结果表明，完全接种BIBPCorV疫苗预防有症状或无症状SARS-CoV-2感染的VE为95%（95%CI：70%～99%）［20］。

在中国进行的新冠灭活疫苗（Vero细胞）大规模紧急使用安全性评价研究中，采用中国生物技术股份有限公司自主开发的“疫苗接种信息采集系统”记录接种信息及不良反应数据［21］。共纳入约49.8万BIBP-CorV疫苗接种者，主要为紧急使用期间接种新冠灭活疫苗的高风险重点人群。结果表明，疫苗接种后总不良反应发生率为1.02%，局部不良反应发生率为0.36%，全身不良反应发生率为0.66%，远低于Ⅰ／Ⅱ期［4］和Ⅲ期［5］临床试验披露的不良反应发生率。阿联酋约1.1万名一线工作者（包括但不限于医疗工作者、警察和蓝领工人）接种BIBP-CorV疫苗后，随访时间至第2剂接种14 d，15%报告发生了不良反应，最常见为头痛、疲乏、疼痛，未观察到严重不良事件（serious adverse event，SAE）［18］。另有涉及安全性的小规模（研究对象约数百人）研究显示，BIBPCorV疫苗接种后不良反应主要为接种部位疼痛、头痛、疲劳、疼痛、寒战等［22-24］。综上，BIBP-CorV疫苗具有良好的安全性，不同研究展示的不良反应发生率存在差异，但具体不良反应症状均未超出说明书范畴。

3.2 未成年人群2021年8—10月在巴林进行的一项观察性队列研究中，共纳入582名3～12岁儿童。结果显示，BIBP-CorV疫苗接种后的安全性和耐受性良好，能有效诱导体液免疫［25］。疫苗的安全性随访至首剂接种后第35天，期间共161人报告发生了256例不良事件（AE），主要为注射部位疼痛（16%）、发热（9.3%）。AE主要发生在接种后第1天，无SAE发生。在接种前和第2剂接种后14 d进行的体液免疫原性研究中，既往未感染SARS-CoV-2的儿童（n=274）在第2剂接种后14 d血清阳转率为100%；既往感染儿童（n=127）在第2剂接种后14 d血清抗S、抗N抗体和中和抗体水平均较未感染组高。

一项研究评估了阿根廷Omicron株流行期间BIBPCorV疫苗在3～11岁人群中的VE［26］，截至2021年12月1日，共纳入3～11岁接种疫苗人群630 908例（91.5%），未接种疫苗人群58 644例（8.5%）。结果显示，BIBP-CorV疫苗预防3～11岁人群因COVID-19住院的VE为76.4%（95%CI：62.9%～84.5%）。

3.3 癌症患者BIBP-CorV疫苗在癌症患者中具有良好的安全性。癌症患者接种BIBP-CorV疫苗后，最常见的局部AE为疼痛，主要为轻度，占15.4%；中度和重度分别占9.3%和2.2%。最常见的全身AE为发热（31.6%），其他分别为疲劳（21.6%）、肌痛（19.4%）、厌食（13.5%）、寒战（11.5%）、恶心（10.4%）、呕吐（2.9%）和腹泻（2.9%）［27］。另一项研究中，卡瑞丽珠免疫治疗的实体瘤癌症患者接种BIBP-CorV疫苗后，未发生与疫苗相关的SAE，常见不良反应为肌肉痛（20.2%）、发热（11.1%）、肺炎（0.5%），接种疫苗不会增加卡瑞丽珠治疗相关的SAE［28］。

BIBP-CorV疫苗在癌症患者中具有良好的免疫原性。在364例接种2剂BIBP-CorV疫苗的癌症患者中，血清阳转率（抗Spike蛋白IgG或抗RBD中和抗体任意1项阳性）为86.9%［27］。但不同癌症类型患者接种新冠疫苗后的血清阳转率并不相同，乳腺癌患者（93.3%）和上消化道癌症患者（94.7%）最高，而血液系统癌症患者最低（61.9%），这一现象在其他研究中也有报道［29-30］。

另外，有研究还表明，接种BIBP-CorV疫苗并不会干扰卡瑞丽珠单抗的治疗效果。疫苗组在接受卡瑞丽珠单抗治疗后较未接种疫苗组合并症更少（18.2% vs 34.9%，P＜0.001），疾病控制率更高（72.2% vs 67.0%，P＜0.05）；进一步对卡瑞丽珠单抗治疗和疫苗接种时间间隔进行研究，结果显示，间隔＞16 d时能较好地避免免疫相关AE（immunerelated adverse events，irAEs）发生的可能性［28］。作为晚期、转移性癌症常用的治疗方式，放疗和化疗会导致一过性淋巴细胞降低，引起淋巴细胞免疫组库多样性的重构，而靶向治疗也会对免疫（尤其是肿瘤免疫微环境）产生影响。当采用这些治疗方式时，疫苗接种与治疗的交互影响以及接种时间与间隔也值得进一步探讨。

3.4 慢性乙肝患者 根据2022年WHO报道，乙肝病毒感染仍为公共卫生的一大负担。据WHO评估，2019年全球共有约2.96亿慢性乙肝患者，乙肝病毒感染造成约82万人死亡［31］。有报道提示，肝脏部位的基础疾病，包括慢性乙肝，可能因免疫功能的改变使得COVID-19患者预后不良［32-33］。一项慢性乙肝患者接种灭活疫苗（BIBP-CorV、WIBP-CorV、CoronaVac疫苗）的研究表明，疫苗安全性和免疫原性良好［34］。149名患者接种2剂灭活疫苗，中位随访时间33 d，总不良反应发生率30.2%；局部不良反应发生率25.5%，为注射部位疼痛；全身不良反应发生率7.4%，为嗜睡、疲乏、头晕、发热、恶心、肌痛等。2剂疫苗接种后，患者体内抗S-RBD-IgG和中和抗体血清阳转率分别为87.25%和74.5%。

3.5 HIV携带者 在携带HIV-1的人群中进行了BIBP-CorV疫苗接种的相关研究［35］，结果显示，在42例基线CD4+T细胞计数＞200个／µL的携带HIV-1的受试者中，接种2剂BIBP-CorV疫苗后，HIV-1携带者和健康对照组的RBD结合抗体滴度及中和抗体浓度均较接种前明显升高，而HIV-1携带者基线CD4／CD8比例可能影响接种后抗体水平。HIV-1携带者接种后T细胞计数有下降趋势，在BNT162b2疫苗相关研究中也发现了类似现象［36］。导致T细胞计数下降的原因目前尚不清楚，但T细胞计数的下降并未对患者血浆HIV-1负荷产生不良影响，反而有所下降。

3.6 透析患者 阿联酋SEHA（Abu Dhabi Healthcare Company）肾脏护理中心进行的一项前瞻性队列研究表明，BIBP-CorV疫苗安全性良好，且能诱导体液免疫［37］。血液透析稳定的成年患者在接种BIBP-CorV疫苗后耐受性良好，在1 986次接种记录中，无SAE发生，仅包含4例疼痛和1例斑丘疹。在完成体液免疫原性研究的270名透析患者中，接种2剂后14～28 d，抗S蛋白抗体阳性的患者为134人（50%），中和抗体阳性的患者为142人（53%）。

3.7 多发性硬化（multiple sclerosis，MS）患者MS患者在罹患COVID-19后可能会导致基线症状的放大，甚至导致临床复发。另外，针对MS的一些疾病修正治疗（disease modifying therapy，DMT）会抑制或改变免疫系统，可能使接受治疗的患者有更高的感染风险［38］，基于MS疾病和治疗的特点，在进行安全性随访时，需关注接种后发生的一般症状和神经症状。2021年在伊朗MS患者中进行了2项关于BIBP-CorV疫苗安全性的研究。一项研究纳入517例接种过BIBP-CorV疫苗的MS患者［39］，电话随访结果表明，一般症状（如发热、头痛、肌痛、疲乏等）的发生情况也常见于普通人群接种后；约83.7%患者在接种后未出现任何神经方面的AE，发生神经症状的患者以运动神经症状（6.2%）和眩晕（4.4%）较常见。另一项研究纳入583例接种BIBP-CorV疫苗并完成调查问卷的MS患者［40］，60%患者报告曾发生过AE，最常见为身体方面，如疲乏、不适、一般性身体疼痛和发热；其他包括胃肠道系统和呼吸系统症状，但症状持续时间较短。目前，英国多发性硬化症协会（Multiple Sclerosis Society，MS Society UK）［41］、多发性硬化国际联合会（Multiple Sclerosis International Federation，MSIF）［42］和美国国家多发性硬化协会（National Multiple Sclerosis Society，NMSS）［43］等多个国家的专业协会发布的指南均建议MS患者接种新冠疫苗，但MS患者接种后抗体产生情况以及疫苗保护效果等均不明确，这些均需进一步的研究。

4 小结及展望

BIBP-CorV疫苗在后续大规模的紧急推广接种中展示出良好的安全性，且不良反应的发生未超出说明书范畴［44］，该疫苗在一般人群中展示出良好的安全性、免疫原性，对预防感染，尤其对重症和死亡具有良好的VE，在预防变异株（如Delta变异株）造成的感染以及重症方面也具有良好的VE，未来应持续关注疫苗对变异株的预防效果。BIBP-CorV疫苗在携带基础疾病人群中也展示出良好的安全性和免疫原性，但VE尚需进一步探讨；另外在该部分特殊人群中，关于新冠疫苗的研究多集中在疫苗相关的安全性和免疫原性方面，少有疫苗接种后对预后及原有治疗产生影响的研究，这也是进行其他新冠疫苗相关研究中需侧重考虑的。

以中国医药集团有限公司子公司北京生物制品研究所有限责任公司BIBP-Cov疫苗为代表的灭活疫苗为预防全球COVID-19疫情做出了巨大贡献，特别是在亚洲、非洲等中低收入国家。BIBP-Cov疫苗除在中国完成大批量规模化生产外，在其他国家如阿联酋等也成立了合作的疫苗生产商，为实现疫苗的本地化生产和高疫苗接种率提供了极大的便利。