涎腺的类似乳腺分泌性癌临床病理特征的研究进展

乔红梅，江 帆，蔡 云，宁 鹏，蔡 媛

涎腺的类似乳腺分泌性癌(mammary analogue secretory carcinoma of the salivary gland, MASCSG )是WHO涎腺肿瘤分类中认为的独立类型，简称分泌性癌。自2010年首次报道以来，全球已有300余例报道[1-12]。2014年盖俊芳等[13]详尽阐述了该肿瘤的临床特点、病理特征、治疗及预后，MASCSG是一类无特异性形态或组织学特征的病理类型，确诊需检测特征性的异位融合基因ETV6-NTRK3。2016年孙晶晶等[14]认为MASCSG是新型的唾液腺肿瘤亚型，其缺乏嗜碱性酶原颗粒，Mammaglobin和S-100呈强阳性，有ETV6-NTRK3基因异位。近年，国外相关综述性报道[15]及我国个案报道[16-41]逐渐增加，对该疾病又有新的认识。本文复习相关文献、总结MASCSG的病理形态学特点及临床特征，以期给临床和病理医师提供更多有价值的鉴别诊断依据。

1 MASCSG的流行病学

国外文献报道MASCSG患者年龄多见于40～60岁，平均中位年龄45.68岁，儿童约占12%。多数文献报道显示男女比为1.5 ∶1，但捷克共和国和美国等报道男女比1 ∶1。我国的相关文献报道合计146例[16-41]，男性患者约为女性患者的2倍，男性发病率较高；发病年龄范围广，最小者10岁，最大者78岁。

2 MASCSG的临床特征

国外文献报道[15]腮腺是MASCSG的常见发病部位(68%)，其次为颊黏膜(9%)、颌下腺(8%)、下唇(5%)、上唇(4%)和硬腭(4%)，在软腭及舌根也有病例报道。我国的相关文献报道[16-41]显示，其腮腺发病占比达89.0%(130/146)，早期病变容易被发现，最小直径约1 cm的病变已被发现，其中仅9例发生淋巴结转移，转移率低(6.1%)，5例发生远处转移，转移率为3.4%。

MASCSG的主要治疗方案是手术切除，国内患者均行手术治疗[16-41]，66.4%患者进行单纯的腺叶及肿瘤切除术，18.4%行选择性或根治性颈部清扫，15.0%的病例进行术后辅助治疗(化疗、放疗或联合放化疗)，尤其是转移的病例数低于国外[15]。Yuan等[22]研究中发现1例MASCSG患者随访70个月仍病情稳定。高振杰等[40]报道27例患者病程3个月～20年，平均复发时间是首次术后30个月，其中8例复发者考虑与首次手术切除不完整有关。高级别转化的MASCSG及伴淋巴结受累、肿瘤具有外侵犯的患者预后欠佳[42]。研究显示，MASCSG的预后除与首次手术方式相关外，还与患者年龄、临床分期、Ki-67阳性率等相关[43]。国内外研究均显示该疾病预后良好，恶性度较低。国内报道的146例MASCSG患者多属于惰性，其中死亡2例，9例淋巴结转移，5例远处转移，8例局部复发，余患者无复发及转移，预后良好[16-41]。

3 MASCSG特异性的病理形态学

文献报道MASCSG初始病理误诊为腺泡细胞癌的占比最高，约为72%(23/32)，有研究发现在344例腮腺肿瘤中MASCSG占2.3%[22]，并不罕见，与Damjanov等[11]报道的4.5%，Khalele等[15]报道的发病率低一致。MASCSG报道较少可能与WHO命名分类较晚、临床和病理医师认识不足有关。该肿瘤常为单发性，呈结节状及分叶状，表面呈灰白、灰红色，肿瘤偶尔可呈多发性，质地较韧，呈橡皮样硬度，肿瘤内可有囊性变区[13]。

低倍镜下MASCSG组织界限相对清楚，有时呈膨胀性浸润周围组织，间质胶原纤维组织玻璃样变性明显，瘤组织常被胶原纤维分割成结节状。有研究者发现[22]浸润周围的瘤组织团也常常被胶原纤维带围绕，观察者认为瘤组织与胶原纤维共存是MASCSG的重要病理学特点之一。多数研究报道显示MASCSG组织结构具有多样性，可以排列成微囊状或筛状、大囊性、滤泡型、乳头状和实性小叶型，不同病例中排列方式不同，个别是单一囊性乳头状结构，多数病例是多种组织结构共存，大小不等的囊性结构最常见[3-10,22,41]。罕见情况下，MASCSG可以完全呈囊性[27]。文献报道MASCSG组织病理学显示65%可见较大的囊性结构，35%可见乳头状结构[16-24]。有研究显示微囊状或筛孔状是最典型的特点，Khalele等[15]报道小管(滤泡型)和实体型较常见，乳头状相对少见。文献报道8例可见神经侵犯，12例见脉管侵犯，而神经侵犯与脉管侵犯少见[23-24,38,41]。

MASCSG瘤细胞的细胞核具有一致性，无明显异型性、核分裂象罕见。瘤细胞胞质丰富，呈空泡状，多数可见嗜酸性分泌物，少数病例可见嗜碱性分泌物。部分病例可见嗜酸性及嗜碱性两种分泌物分布在腺腔内，并呈PAS与AB两种着色模式[11,22]，分泌物多数位于囊腔中、排列呈多样性，不规则流水状或呈甲状腺滤泡样，部分位于瘤细胞胞质中，不同于腺样囊性癌中分泌物与瘤细胞相对规则的关系。国内报道的146例MASCSG中有16例可见陈旧性出血、伴含铁血黄素沉积及囊性变[4,22,27,41]，偶见印戒细胞、双核细胞和浆细胞样细胞，1例显示瘤细胞间质见多量淋巴细胞浸润[20]。

4 免疫表型、基因特征

绝大多数MASCSG中S-100、Mammaglobin均呈强阳性，检测ETV-6基因异常；但也有不同的文献报道。孙晶晶等[14]研究显示：Mammaglobin在涎腺导管癌、低度恶性筛状囊腺癌及囊腺癌中也呈强阳性，但上述病例行ETV-6基因检测却未见重排。因此，Mammaglobin呈强阳性和ETV-6基因异常，在MASCSG的明确诊断中具有重要的鉴别意义。

国内关于MASCSG中S-100、Mammaglobin表达的报道显示，有8例弱阳性或阴性。Yuan等[22]报道MASCSG瘤细胞均有嗜酸性或空泡状两种不同的胞质，两种不同胞质的瘤细胞免疫组化表达不同，Mammaglobin在胞质淡染的瘤细胞中呈强阳性，而在胞质嗜酸性的瘤细胞中阳性率明显降低，呈弱阳性或阴性，Pinto等[9]报道也显示Mammaglobin在瘤细胞中仅部分阳性。另外，腺泡细胞癌与MASCSG在形态学上易混淆，两者区别在于腺泡细胞癌Mammaglobin呈弱阳性[14]。

国内报道的146例患者中应用FISH检测有74例ETV6-NTRK3融合基因，但许多病例未进行基因检测。Skalova等[2]首次报道MASCSG病例，Tognon等[44]报道的乳腺分泌型癌中也存在未检测出ETV6-NTRK3融合基因的病例。Shah等[10]的研究也证实分子病理检测在MASCSG的诊断中并非必须。最近一项研究[45]显示MASCSG具有多种ETV6基因检测分型，作者按照分子改变的不同将MASCSG分为5种亚型，发现各亚型具有不同形态及不同的S-100及Mammaglobin免疫组化表达，预后也有差异。95%～98%的MASCSG伴ETV6-NTRK3融合基因，极少数病例缺乏ETV6-NTRK3融合，典型的病理特征及免疫组化检查可以潜在降低对MASCSG诊断的分子检测需求[30]。分子检测并不是MASCSG病理学诊断的必要条件，而对于那些组织学特征更具侵袭性或者可疑高级别转化的MASCSG，为了靶向治疗的需要，进行基因断裂及融合的分子分析是必要的[32]。因此，S-100及Mammaglobin的表达及ETV6基因异常为诊断MASCSG提供理论依据。

5 小结

MASCSG属于涎腺肿瘤，多数易误诊为腺泡细胞癌[46]。我国男性患者发病是女性患者的2倍，青少年至老年均可发病，发病部位以腮腺多见，早期易被发现，多数病例呈局限性病变，淋巴结转移较少，属于低度恶性肿瘤。对于瘤体较小肿瘤，进行腺叶及肿瘤切除术效果较好，伴高级别转化的病例术后行放、化疗也有效，5、10年生存率均较高。瘤组织形态学排列以囊性(大囊或微囊)为主的特异性结构，囊内常见随意排列的分泌物，嗜酸性分泌物为主，类似甲状腺滤泡样，特殊PAS及AB染色有意义，肿瘤细胞核异型性不明显，核分裂象罕见。其组织病理学显示存在恶性行为，包括间质胶原硬化并分割瘤组织呈膨胀性浸润，国内报道陈旧性出血伴含铁血黄素沉积及囊性变约10.9%(16/146)，神经侵犯与脉管瘤栓在少部分病例也可见，免疫组化标记S-100及Mammaglobin共表达对鉴别诊断有重要意义。另外，文献报道肿瘤细胞存在Ki-67增殖指数的升高(1%～50%)，多数Ki-67增殖指数未升高。约60%的病例存在ETV6基因断裂，因此诊断MASCSG应评估S-100、Mammaglobin的表达，并观察瘤细胞的特点，尽可能选取形态学多样的组织进行免疫组化检测，同时建议有条件的医院根据病例的特殊性选择性开展基因检测，行进一步的鉴别诊断。