患者及医院环境CRE主动筛查及防控策略研究进展

缪兴全，孟秀娟

(1. 国药北方医院感染控制科，内蒙古 包头 014030； 2. 济宁医学院附属医院医院感染管理办公室，山东 济宁 272067； 3. 中南大学湘雅医院医院感染控制中心，湖南 长沙 410008)

耐碳青霉烯类肠杆菌(carbapenem-resistantEnterobacteriaceae, CRE)是指对任何碳青霉烯类抗生素耐药或中介(对多利培南、美罗培南或亚胺培南的最低抑菌浓度≥4 μg/mL，或对厄他培南≥2 μg/mL)的肠杆菌目细菌，或检测为产碳青霉烯酶的肠杆菌目细菌[1]。临床最常见的CRE主要为耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae，CRKP)，其次为耐碳青霉烯类大肠埃希菌，其他耐碳青霉烯类菌株则不常见；常见感染为肺部感染、血流感染及泌尿道感染。CRE可通过质粒水平转移导致世界范围内广泛传播，感染后病死率高、经济负担重，同时其感染后可供选择的抗菌药物有限，被世界卫生组织(World Health Organization，WHO)列为全球耐药的紧急威胁。主动筛查患者及周围环境的CRE，可早期发现CRE定植或感染，然后针对其采取积极有效的防控策略预防医院内传播，对CRE防控显得尤其重要。本文主要对患者及环境CRE主动筛查的意义、筛查策略及防控策略进行综述。

1 CRE主动筛查

1.1 CRE流行现状 CRE在世界范围内播散流行，越来越多的患者健康受到威胁[2]。研究[3]发现，每10 000例住院患者中有1.3例患者临床标本检出CRE，且产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌与产碳青霉烯酶大肠埃希菌的比例为11∶1，肺炎克雷伯菌产碳青霉烯酶的比例较高，对碳青霉烯类抗生素表现出较高的耐药性。2019年美国疾病控制与预防中心(CDC)发布数据显示，2017年美国约有13 100例住院患者感染CRE，其中死亡1 100例，对比2013年呈平稳态势[4]。欧盟/欧洲经济区人口加权平均数的碳青霉烯类抗生素耐药率从2012年的6.2%增加到2015年的8.1%，呈明显增长趋势[5]。2020年欧洲疾病控制与预防中心(ECDC)和WHO的数据报告，大约30%(12/41)欧盟国家肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素耐药率≥25%[6]。全国细菌耐药监测网报告显示，中国CRKP检出率从2014年的6.4%增长至2019年10.9%[7]，2020年CRKP检出率与2019年持平，但河南省及上海市CRKP检出率分别高达30.2%、27.4%[8]。2004年相关报告[9]显示，北京、广东、湖北、辽宁四地1999—2002年肺炎克雷伯菌对亚胺培南的年度耐药率波动在0～2.6%，且多数低于1%。

1.2 主动筛查CRE的意义

1.2.1 患者主动筛查CRE的意义 CRE感染导致患者病死率增高、经济负担加重。但是CRE传播具有极高的隐蔽性，实验室报告阳性病例数相对于无症状感染者或定植人群只是“冰山一角”，大约每100例定植者中只有1例可以作为感染病例被发现[10]；定植患者可以发展成为临床感染病例[11-13]。CRE主要定植在下消化道、口咽、皮肤和泌尿道，监测可控制其感染暴发流行。主动进行CRE筛查可实现早发现、早干预，采取严格执行手卫生、接触隔离、清洁消毒及合理使用抗菌药物等综合措施，有效减少传播，从而降低CRE感染发病率和病死率[14-17]。同时，CRE主动筛查可为临床抗感染治疗提供支持依据[14]，为医院感染流行病学调查提供重要的实验室依据[18]。然而，CRE主动筛查受到一定限制，增加了患者和社会经济负担，尤其是在相对落后地区[19]。但目前更多的国家或组织都推荐积极的筛查策略。

1.2.2 环境主动筛查CRE的意义 既往有研究[20]针对同一地区11所医疗机构的水槽主动筛查CRE，并结合CRE阳性临床标本进行研究分析，结果发现：(1)CRE在1所医疗机构感染暴发并证实水槽被CRE污染；(2)CRE菌株在当地不同医院的患者、水槽及患者与水槽间传播。环境的主动CRE筛查不但可发现CRE的流行，还可以通过对阳性患者床单元的检测，发现容易被污染的区域[18]。医院环境可以作为CRE的贮存库和传播途径，包括设计不当的废水管道、洗手盆和水槽[21]。既往在医疗机构未处理废水[22]或者接收处理不规范的废水排放水体中[23]均分离出CRE菌株。因此，需要采取有效的防控措施，合理进行污水处理和环境消毒[21]。环境CRE主动筛查并实施综合防控措施，可以有效减少CRE在病区环境和物体表面定植，减少传播[16]。

1.3 患者主动筛查CRE的策略

1.3.1 患者主动筛查CRE的对象 患者主动筛查CRE的对象包括所有预先指定的高风险入院患者：(1)过去12个月内已知CRE感染(或携带)史，或与已知的CRE携带者有流行病学联系(如与阳性患者同一病房或家庭)[24-26]；(2)12个月内在其他医疗机构居住过夜史[25，27]，或前6～12个月内有境外或境内CRE流行地区住院史[26-27]；(3)从监狱或其他医疗机构转院而来或医疗机构内部转病区[26]，或来自CRE流行地区且过去12个月内在家或者医疗机构接受医疗护理，如血液或腹膜透析、肿瘤化学治疗、侵入性操作等[25]；(4)即将入住接受高危治疗的患者病区[如重症监护病房(ICU)][24-25，28]，或者长期医疗护理、康复、养老等机构[25-26]；(5)如果当地的CRE流行率较高或者暴发期间，所有待入院人员都可视为高风险人群，需进行CRE主动筛查[27]。目前，不建议根据职业对需要住院的医务人员进行筛查，而是需要明确是否符合前述5项条件以确定是否对其进行主动筛查[25]。当预判为高危患者且入院CRE筛查阳性，需要单间隔离并对患者及环境采取接触隔离预防措施，直到培养结果为阴性且无其他需要采取接触隔离的条件才可终止[24-25]。

1.3.2 患者主动筛查CRE的方式 对高危群体主动筛查的方式包括粪便培养、直肠拭子或肛周拭子培养[24-27]，还可选择可能定植的活动性感染部位采样，如气管插管的呼吸道引流物或痰[25]，也可对皮肤伤口分泌物[25，27]或尿(如果有导尿管)进行采样并培养[27]。主动筛查方式按准确度降序排列是粪便、直肠拭子、肛周拭子培养，特殊情况下如中性粒细胞减少症患者，为避免机会感染，推荐采用肛周拭子[24]；尽管直肠拭子需要考虑尊重患者的隐私[24]，但较粪便更易获得，且敏感性良好，因此推荐直肠拭子培养作为首选筛查方式[25]；≥2个采样部位或可提高CRE检出率[24,29]。使用检测艰难梭菌的粪便标本主动筛查CRE是一种低成本策略，或可进行更多的研究进行验证[30]。

1.3.3 患者主动筛查CRE的时机 由于社区CRE感染/定植并不罕见[31]，预评估为高风险者应在入院或者风险暴露后尽快进行筛查[24]，也可采取入院初次筛查加1次/周[27]或者1～2次/周[24]的定期筛查方式，或者入院24 h内和入院7 d后进行筛查[32]，还可以在入院时、入院后48 h及每周1次进行筛查[33]，血液肿瘤患者可以采取入院时加每周1次并持续监测4周的筛查方式[29]，增加筛查频率可明显提高CRE筛查阳性率[14]，但无疑会增加医疗成本。在某医疗机构或其所在地区其他医疗机构的临床标本培养出CRE时，应考虑进行积极监测，如定期进行患病率调查，按每3例住院患者1～2周抽样1次的方式，调查包括老年病科、ICU和急诊科在内的住院患者[10]。

1.4 环境主动筛查CRE的策略

1.4.1 环境主动筛查CRE的范围 CRE主动筛查的环境范围[29]应包括：CRE定植或感染患者所居住环境，以及参与医疗工作的医护人员所接触的周围环境，或CRE高流行区域(近期住院患者中CRE检出率>20%)的周围环境。医务工作者手及其经常接触的医疗设备或物品，甚至患者居住病室卫生间内的相关物品[24]。ICU作为CRE定植的高危区域，其病房洗手池的水龙头、水槽内外表面、溢流管、排水管和排水管下方3～5 cm处的排水孔均是CRE定植区域，可作为筛查的重要部位[20]；CRE定植/感染患者居住病床的床栏杆、床头柜、床单、输液管、便盆、小便器，以及电脑鼠标、键盘等医务人员高频使用物品也都是需要筛查的重点位置。

1.4.2 环境主动筛查CRE的方式 环境筛查区域内的重点目标物品，包括床栏、床旁桌、床单、水槽等表面采样方法为：(1)采用浸有无菌生理盐水的灭菌棉拭子涂抹采样，或倒置培养基接触采样[18]；(2)采用胰蛋白酶大豆肉汤(TSB)润湿的无菌人造丝棉签采样[20]，并完成肉汤浓缩试验等[20,28]程序，对培养菌株进行CRE初筛和鉴定[20,33]。研究[27]显示，无论来源于患者或者环境的CRE筛查标本，基于培养的检测方法敏感度低，操作繁琐且耗时长(全程需要4 d)，但试剂成本较低；琼脂显色技术由于省略了肉汤浓缩的步骤，仅需要24～48 h即可出结果；分子分析技术不需要培养，可快速、高敏感度的获得结果，但价格昂贵。因此，需综合地区或医疗机构CRE的流行特点，以及医疗技术的发展水平选择较恰当的检测方法。

1.4.3 环境CRE主动筛查的时机 对于高风险科室，如ICU、移植病房、烧伤病房、血液病房等，一旦出现CRE感染暴发(短时间内检出3例及3例以上感染病例)，需紧急对病房环境进行CRE主动筛查。针对重点患者，如重度免疫抑制患者、重症患者和接受重大手术患者，一旦发生CRE感染将带来致命危险，对这些患者居住环境应进行CRE主动筛查，1次/2周。评估患者周围环境污染状况，制定CRE隔离消毒具体方案，将有助于减少CRE感染的发生。环境主动筛查CRE的时机选择仍需进一步研究分析。

2 CRE防控策略

针对CRE筛查结果阳性的患者或环境，可基于两个方面和三个环节执行的防控策略[34]：两个方面是指通过合理使用和管理抗菌药物，减少和延缓耐药菌的产生，通过加强医院感染管理阻止耐药菌的传播。三个环节是基于感染链的不同环节采取相应措施，主要针对外源性感染而言，即隔离、治疗感染者和定植者，消除或限制感染来源；切断传播途径，阻断感染在人与人之间传播；保护CRE易感染者。

2.1 医疗机构CRE防控策略 针对CRE阳性患者及环境执行多模式预防与控制(infection prevention and control，IPC)策略[24]，至少包括手卫生、监测、隔离、环境清洁消毒，还包括IPC的重要组成部分[24-25,27-28]：优质的微生物实验室(应在4～6 h通知临床医生和感染防控人员)、教育培训以及监测、监督、反馈，最低限度的应用侵袭性器械和规范的抗菌药物管理等。尽管WHO认为多模式的IPC策略现有证据有限，但仍然强烈推荐其作为最有效、最核心的防控措施，为所有类型医疗机构都应该执行的策略。

2.1.1 确保手卫生设施充裕合理，监测手卫生依从性并反馈，促进手卫生合规性 医护人员的手是多重耐药菌(MDRO)接触传播最重要的途径，手卫生的重要性已获得医务工作者及医院感染管理部门的公认。WHO专家认为良好的手卫生是所有IPC策略的基础。大量研究[14,16,24-26]证实，加强手卫生可以减少医疗机构相关感染(HAI)的发生，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的传播。尽管如此，手卫生依从性在医疗机构中仍不尽人意，提高医务工作者的手卫生依从性是CRE防控策略中关键的因素。

2.1.2 接触隔离[24-27,35-37]在标准预防的基础上实行接触隔离，具体措施包括正确应用手套、隔离衣等防护用品，专人专用或者使用一次性医疗器械，加强病房环境的清洁与消毒，减少患者的转运。条件允许时尽可能单间隔离(带独立的卫生间)，否则集中隔离[14,24-25]，条件允许时配置专门的医生和护士可达到更好的隔离效果[24-26]，隔离病室有醒目的蓝色接触隔离标识[14,37]，以及开具接触隔离医嘱[14,16]。而患者隔离措施将始终适用于CRE感染的暴发干预[24]。解除隔离的条件[29]：对于CRE定植者，原则上应隔离到至少连续2次(间隔1周)主动筛查为阴性；对CRE感染者，原则上应隔离至感染症状好转或治愈，且标本培养连续2次(间隔1周)CRE阴性。

2.1.3 加强环境清洁与消毒[16,24-25,35]包括所有与患者接触或直接身体接触的无生命表面，清洁单元、清洁表面和高频接触表面[35,38]，如床栏杆、床头柜、床单、输液管、便盆、小便器、显示器、键盘和按钮、门把手、水龙头；卫生间及相关物品也可能受到污染[24-25,35]。为保证环境的清洁，应禁止将洗手池用于洗手以外的活动，如患者会阴护理或患者洗澡、处理体液或药物残留物，以及洁具的清洗，并保证定期消毒洗手池[20]。患者转出后及时终末消毒[14]。

2.1.4 患者监测 患者监测的内容主要包括根据临床症状、体征和实验室结果等识别潜在的CRE菌株，实验室对肠杆菌分离株常规进行碳青霉烯类耐药性检测[24]；对MDRO感染者和高危患者进行主动筛查[35]。

2.1.5 环境监测 与CRE患者监测作为强烈推荐不同，环境监测被推荐为有条件的环境监测培养，其作为IPC多模式的有效性因流行病学背景而异，更多的时候是为实现环境的最佳清洁提供信息[24]。

2.1.6 反馈与处理 定期对多模式IPC策略执行情况进行监测、统计分析，并将结果反馈给医护人员和决策者[16,24,35]。

2.1.7 洗必泰擦浴 每天以2%洗必泰洗浴或者2%洗必泰湿巾擦浴高危人群，洗必泰通常不用于下颌线以上或开放性伤口[27]。

2.1.8 使用抗菌药物 正确、合理地实施个体化抗菌药物给药方案，以减少和延缓耐药菌的产生[16,25,34-35]。

2.1.9 管理患者的粪便和医疗废物[24]患者的粪便如直接进入专用的卫生间，可直接排入医院的化粪池，如使用便盆或者小便器，则需要对其清洁消毒(如使用含有效氯1 000 mg/L消毒剂浸泡)；医疗废物应使用双层医疗废物包装袋盛装[39]，隔离病房的生活垃圾也视作医疗废物处理[37]。

2.1.10 医护人员的配置与教育 配备足够的医护人员[21]，并对所有与患者接触的医护人员进行CRE防控专门教育[16,24-27,35]。

2.1.11 转运与交接 除医疗机构间转移CRE定植或感染的患者时必须将患者的CRE状态通知接收机构[27,40]外，还要保证患者与病房医生、微生物实验室工作人员与病房医生、患者转科时交接医生之间CRE阳性情况的及时沟通与交接[25]。

2.1.12 去定植 CRE定植患者一旦感染CRE将带来致命危险，可酌情考虑口服庆大霉素[14]或者庆大霉素+多粘菌素[29]去定植。

2.2 社区CRE防控策略 人类在医疗、动物饲养、农业种植活动中大量应用抗菌药物。已有研究[31]证明对社区居民CRE监测的必要性，但是关注度还有待提高。CRE菌株在世界范围内的社区和医疗机构都可传播。从环境、食品和动物来源中越来越多地检测到耐碳青霉烯类或产碳青霉烯酶的细菌，包括猪、家禽、牛、海鲜、狗、猫、马、宠物鸟、燕子、野猪、野生鹳、海鸥和黑鸢[21]，医疗机构废水对水体环境的污染，较多CRE感染病例报道与其在国外无医疗护理活动的国际旅行相关[41-42]。提示CRE防控行动不应仅仅在医疗机构内部或医务工作者参与，应该有世界各个国家的医疗卫生、环境保护、食品安全、农业生产、动物饲养、社区服务等方面的部门管理人员和专家给予更多的关注，对未知的领域进行更深入、更广泛研究，针对传播链条进行防控干预。中国针对医疗机构以外的养老、康复、护理机构内CRE防控的关注度还有待提高。

3 小结与展望

CRE的危害已得到世界广泛关注，针对其传播的预防与控制措施的研究也越来越多，指导方案也越来越具体，对医疗机构CRE主动筛查的研究虽然很多，但尚未检索到国家或地区的组织给出在医疗机构或者社区CRE主动筛查的操作细则，可能原因是因为CRE感染通常是医院获得性感染，但也有极少数病例发生于社区。但是国内甚至还罕有养老、康复机构CRE监测的研究报道或者技术要求，而社区及养老、康复机构在CRE传播链条上的作用却是不容忽视的，这些都是当前CRE防控紧迫的问题，需要进行更多的研究进行探索。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。