单纯性右位主动脉弓合并左锁骨下动脉迷走胎儿的遗传学分析及妊娠结局

翟闪闪，刘 灵，李 静，袁莉敏，赵岚岚,郭 静

郑州大学第三附属医院产前诊断中心 郑州 450052

右位主动脉弓(right aortic arch，RAA)指主动脉弓位于气管、食管的右侧，占先天性心脏病的1%～3%[1]。RAA与左锁骨下动脉迷走(aberrant left subclavian artery，ALSA)及正常的左动脉导管可围绕气管、食管形成病理性血管环。随着产前超声技术的不断发展，胎儿心脏大血管发育异常的检出率越来越高[2]，胎儿RAA-ALSA产前咨询数量也随之增加，产前遗传咨询、胎儿预后判断、胎儿分娩地点的决策等给临床医生带来多重挑战。本研究通过分析RAA-ALSA胎儿的遗传学检测结果及妊娠结局，为该病的产前咨询和临床决策提供理论依据，解决该病的相关临床问题，给患儿父母提供科学的产前咨询。

1 对象与方法

1.1 研究对象选择2019年5月至2021年12月在郑州大学第三附属医院产前诊断中心就诊的95例胎儿超声提示RAA-ALSA的孕妇，胎儿均不合并心内心外其他结构异常。孕妇年龄20～42(28.7±4.1)岁，高龄(预产年龄≥35岁)孕妇5例；检查孕周20～32(24.5±2.3)周。所有孕妇无异常家族史及不良孕产史，均在具有资质的产前诊断中心进行了规范的孕期遗传咨询。53例孕妇进行羊膜腔穿刺术获取羊水标本，进行染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis，CMA)。本研究已通过我院伦理委员会批准。

1.2 产前超声检查所有孕妇均于我院进行产前胎儿超声及胎儿超声心动图检查，采用GE Voluson E8彩色多普勒超声诊断仪，参照超声产前筛查指南[3]进行检查，观察胎儿各系统结构发育情况，观察主动脉弓及其分支、肺动脉分支及动脉导管的位置与连接关系，以及与气管的相互关系。

1.3 CMA53例孕妇经遗传咨询签署知情同意书进行羊膜腔穿刺术，在超声引导下抽取羊水20 mL送检。采用Affymetrix Cytoscan 750K(美国)芯片进行拷贝数变异检测，按标准流程进行操作。应用CHAS软件进行数据分析，参照OMIM、UCSC、DECIPHER、ISCA、DGV、CLINGEN、PubMed数据库资料，对基因组变异位点进行分析。变异的致病评级根据美国医学遗传学会指南[4]分为5级：致病性、良性、可能致病性、可能良性和意义不明。对存在致病性变异的孕妇及其配偶行CMA。

1.4 随访随访方式包括电话随访、门诊随访、住院随访。随访内容包括妊娠结局、分娩方式、患儿情况。

2 结果

2.1 CMA结果53例进行CMA检查，检出4(7.5%)例致病性变异，包括：1例22q11.21微缺失，经父母CMA验证为新发变异；1例22q11.21微重复，经父母CMA验证来源于父亲；1例16p11.2微重复，经父母CMA验证来源于母亲；1例3q28q29微缺失，经父母CMA验证为新发变异。4个变异均为致病性。

2.2 妊娠结局孕期进行遗传学检查的53例中，51例活产，2例终止妊娠(1例22q11.21微缺失及1例3q28q29微缺失)；孕期未进行遗传学检查的42例胎儿，40例活产，2例终止妊娠。91例活产儿中经阴道分娩64例，剖宫产分娩27例，剖宫产分娩指征为瘢痕子宫、巨大儿等产科因素。

2.3 患儿情况91例活产儿出生后随访2～26个月。1例出生后1 d因呼吸喘鸣行MRI及支气管镜检查，明确为病理性血管环所导致的气管受压塌陷，行血管环纠治术；1例11个月龄时，因反复呼吸道感染行MRI及支气管镜检查，明确为病理性血管环所导致的气管受压塌陷，行血管环纠治术，术中松解动脉导管形成的韧带，缓解气管受压；2例术后效果均良好。余89例自出生时起均未出现呼吸道及消化道异常症状，生长发育未发现异常，均未行预防性手术干预。

3 讨论

RAA与ALSA围绕气管和食管形成的U形血管环，是一种完全型血管环，研究[5]显示RAA-ALSA占总的血管环畸形的56.8%，是主动脉弓发育异常中最常见的一种。发育异常的血管环包绕气管、食管，并对其形成压迫，可出现喘鸣、窒息、呼吸道感染、呼吸骤停等呼吸道症状以及吞咽障碍、呕吐、拒食等消化道症状。

本文中53例单纯性RAA-ALSA胎儿进行了CMA，检出4例致病性拷贝数变异，染色体异常发生率7.5%。1例为22q11.21微缺失，该变异与DiGeorge综合征[6]相关，临床表现包括心血管发育异常。1例为22q11.21微重复，该变异与DiGeorge综合征的心血管发育异常等临床表型相关。1例3q28q29微缺失，据报道[7]该变异的临床表现是以主动脉瓣、肺动脉瓣及动脉导管发育异常为主的心脏发育缺陷。1例16p11.2微重复，目前未见与心血管发育异常相关的报道。4个变异均为致病性。潘璐等[8]对51例单纯性RAA-ALSA胎儿羊水标本进行CMA，检出4例异常，均为22q11.21微缺失。Kadir等[9]在17例单纯性RAA-ALSA胎儿中检出1例22q11.2微缺失。Trisha等[10]报道138例RAA中51%为RAA-ALSA，最常见的染色体异常是22q11.2微缺失。因此22q11.21区域异常可能是RAA-ALSA胎儿最常见的染色体异常。CMA技术能够对染色体拷贝数变异进行分析，作为对传统的染色体核型分析的有效补充，是胎儿染色体结构异常的检测手段[11]。本研究结果提示，对于RAA-ALSA，介入性产前诊断是有必要的，同时建议CMA作为该病的一线遗传学检测手段。

本研究中95例孕妇在孕期均进行了规范的遗传咨询。91例活产，其中2例孕期遗传学诊断结果提示致病性变异，经验证来源于双亲，且双亲目前无异常临床表型。4例终止妊娠，其中2例孕期遗传学诊断结果提示致病性变异；另2例孕期未行遗传学检测，直接选择终止妊娠，可能是由于双亲对该病风险的过度担忧导致。91例RAA-ALSA胎儿中64例经阴道分娩，27例剖宫产分娩原因均为产科因素。

关于RAA-ALSA胎儿产后手术干预的研究结论不一。Shweta等[12]的研究中77.3%的RAA-ALSA患儿在婴儿期进行了“U”形血管环的预防性手术干预。而朴雪梅等[13]研究结果提示“U”形血管环患儿可出现呼吸道症状，预防性手术干预是非必要的，仅建议对有症状的患儿进行手术干预。Mogra等[14]也认为RAA-ALSA形成的病理性血管环压迫气管、食管的风险非常低，不需要预防性手术干预。本研究中89例RAA-ALSA胎儿自出生时起均未出现呼吸道及消化道异常症状，目前生长发育未发现异常。2例出生后进行了病理性血管环纠治术，其中1例胎儿出生后1 d即出现喘鸣呼吸道症状，通过支气管镜检查明确为病理性血管环压迫气管导致气管塌陷，行手术治疗。本研究结果提示RAA-ALSA形成的病理性血管环压迫气管、食管的风险较低，不需要预防性手术干预，可在出现压迫症状时手术治疗，且手术预后良好。

综上所述，RAA-ALSA胎儿存在染色体异常风险，建议在孕期行介入性产前诊断；RAA-ALSA形成的病理性血管环存在压迫气管、食管的风险，分娩地点应选择具有新生儿支持的医院，分娩方式按产科适应证选择；出现压迫症状的患儿需手术治疗，手术预后良好。