术后辅助化疗对远端胆管癌病人预后的影响：基于SEER数据库的倾向评分匹配分析

石建文 邓正栋 王剑明

远端胆管癌(distal cholangiocarcinoma,DCC)是指胆囊管和肝总管交界处以下的胆管上皮细胞起源的恶性肿瘤，占胆管癌的20%～40%[1]。根治性手术切除是DCC病人获得治愈的唯一手段，但术后复发率和远处转移率较高，5年总生存率仅为27%[2]。有效的术后辅助治疗对改善DCC病人的预后尤为重要。目前，术后辅助化疗在治疗DCC中的临床效果仍存在争议。探究DCC根治术后辅助化疗的临床疗效、明确术后辅助化疗的潜在获益人群对改善预后具有重要意义。本研究基于SEER数据库，分析DCC切除术后辅助化疗的临床疗效。

对象与方法

一、对象

这是一项基于美国SEER数据库的回顾性研究，所有数据获取前已获得美国国立卫生研究院的批准(批准号15906-Nov2020)。通过SEER*Stat8.3.9软件收集SEER数据库中2010年至2015年的DCC病人资料。纳入标准：(1)病理检查结果为DCC；(2)进行根治性手术治疗；(3)远端胆管为原发肿瘤部位。排除标准：术后1个月内死亡；术前接受放化疗；手术方式不明；肿瘤远处转移；化疗、放疗、病理类型、肿瘤大小等信息不全。采用美国癌症联合委员会(AJCC)第7版TNM分期系统，筛选流程见图1。

图1 SEER数据库病例资料筛选流程图

二、统计学方法

采用SPSS26.0软件进行分析。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并应用 Log-rank检验比较曲线差异。使用Cox比例风险回归模型对相关危险因素进行多因素分析，结果用HR(95%CI)表示。采用倾向评分匹配(PSM)将术后化疗组和单纯手术组按1∶1进行匹配[8]，组间变量差异采用χ2检验评估并根据TNM分期(ⅠA、ⅠB、ⅡA及ⅡB)、肿瘤分化程度(高分化、中分化、低/未分化)、淋巴结是否转移进行亚组分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.DCC病人基线特征：共纳入455例行根治性手术治疗的DCC病人信息。倾向得分匹配前数据显示，术后化疗组(243例)和单纯手术组(212例)病人在TNM分期、辅助放疗、淋巴结转移、年龄等变量存在显著差异(均P<0.05)。倾向得分匹配后，术后化疗组(80例)和单纯手术组(80例)病人所有基线特征分布均衡(均P>0.05)，见表1。

表1 远端胆管癌病人倾向评分匹配结果(例)

2.PSM后辅助化疗对DCC病人预后的影响：PSM匹配后,术后化疗组和单纯手术组病人3年生存率分别为71.3% 和 43.8%，中位生存时间分别为42.0个月和 35.0个月，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。Cox单因素预后分析发现，TNM分期、辅助化疗、N分期可能影响DCC病人的生存预后(P<0.05)。见表2。将上述有意义的变量纳入多因素Cox回归模型，结果发现，TNM分期、辅助化疗是DCC术后病人预后的独立风险因素(P<0.05)。见表3。

表2 PSM匹配后单因素分析结果

表3 PSM匹配后多因素分析结果

3.PSM后化疗疗效的亚组分析：TNM分期亚组分析结果显示，Ⅱ期DCC病人均可以从术后辅助化疗中获益，术后化疗组 3年存活率与中位生存时间均高于单纯手术组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。由于Ⅲ期病人病例数较少，此次不纳入研究。

表4 PSM后不同TNM分期DCC病人术后化疗对生存预后的影响

肿瘤分化亚组分析结果显示，肿瘤高分化病人未能从术后化疗中获益(P>0.05)；而肿瘤中低分化/未分化病人中，化疗组3年存活率与中位生存时间均高于单纯手术组，分析结果显示差异有统计学意义(均P<0.05)，见表5。

表5 PSM后肿瘤不同分化程度DCC病人术后化疗对生存预后的影响

淋巴结转移亚组，淋巴结转移的DCC病人中，术后化疗组 3年存活率与中位生存时间显著高于单纯手术组(P<0.05)，提示淋巴结转移病人可以从术后辅助化疗中获益；而淋巴结转移阴性病人未能从术后化疗中获益(P>0.05)，见表6。

表6 PSM后是否淋巴结转移的DCC病人术后化疗对生存预后的影响

讨论

DCC是一种高度恶性的消化道肿瘤。尽管采取积极的手术治疗，远期预后仍不理想。多项研究表明，胆管癌病人术后辅助治疗有利于延长远期生存期。但远端胆管癌术后辅助化疗的疗效仍有待进一步证实。本研究基于SEER数据库中455例DCC病人的临床资料，使用PSM，证实了DCC切除术后术后辅助化疗的临床疗效。

DCC术后病人的预后与多种因素有关。一项Meta分析结果显示，神经周围浸润、淋巴结转移、R0切除和肿瘤分化程度是病人5年生存率的重要预后因素，术后辅助化疗不能改善预后[3]。Sahara等[4]报道，DCC根治性切除术后早期复发与R1切除、淋巴血管受累、中性细胞淋巴细胞比值、总胆红素峰值等相关。在本项研究中，TNM分期、N分期与术后辅助化疗与DCC根治术后病人的预后显著相关，辅助化疗是影响预后的独立危险因素。

吉西他滨、氟尿嘧啶类和铂类药物是胆道肿瘤的重要化疗药物。目前，尚无前瞻性随机对照研究评估术后辅助化疗在DCC中的作用。现有的相关临床研究主要是单中心、小样本病例的回顾性研究，且大部分研究对象并未针对DCC病人。美国约翰霍普金斯医学中心和韩国首尔国立大学医院研究报道了DCC术后接受辅助放化疗是一种有效且可耐受的治疗策略[5-6]。Kim等[7]研究发现，根治术后辅助化疗或放化疗可以明显改善DCC病人的总生存期(OS)。Takahashi等[8]报道，DCC术后化疗病人和单纯手术病人的中位OS分别为1 171天、849天，尽管差异无统计学意义，但术后辅助化疗可以改善预后。DCC术后辅助化疗的疗效仍存在争议。一项PSM的队列研究发现，术后放化疗可以改善肝门部胆管癌病人的中位OS，且具有高危风险特征(T3/T4期、淋巴结转移、淋巴血管侵犯和中/低分化肿瘤)的人群往往更加受益。但DCC病人的中位OS没有得到改善[9]。Wang等[10]和Ethun等[11]也得到了相似结论，术后辅助化疗可提高胰腺癌、肝内和肝门部胆管癌病人的远期生存期，但DCC病人无法从中获益。最近法国一项多中心、PSM的队列研究结果显示，术后辅助化疗并不能明显改善DCC病人的OS[12]。上述研究疗效的差异可能与研究对象选择不同和缺乏标准的化疗方案有关。本研究采用倾向评分匹配分析研究发现，术后化疗组中位生存期较单纯手术组长7个月，术后辅助化疗能够显著改善DCC病人预后。进一步亚组分析现实，Ⅱ期、中低/未分化肿瘤及淋巴结阳性的DCC病人可以从术后辅助化疗中获得生存收益。

本研究基于SEER数据库，通过PSM证实了DCC术后辅助化疗的临床疗效，并通过亚组分析筛选出辅助化疗的潜在受益人群，有利于肿瘤个体化治疗并减少医疗资源的浪费。本研究仍存在以下不足：首先，SEER数据库缺少化疗的具体方案，可能会对本研究的准确性造成影响；其次，纳入人群主要来自美洲，本研究结果不能完全说明我国DCC病人的辅助化疗的受益情况。因此，本研究的结果需要在临床应用前还需要进一步通过多中心前瞻性随机对照试验进行验证。