全球生物科技发展态势分析及对我国的建议*

丁陈君 陈 方 郑 颖 邓诗碧 吴晓燕 宋 琪

（中国科学院成都文献情报中心，成都 610299）

科技实力深刻影响国际力量对比，近年来国家生物科技领域已成为全球科技竞争的焦点之一。全球生物科技领域发文量增长迅速，近五年的研究论文已超224万篇，年均增幅为7.21%；其中我国共发表523565篇研究论文，呈现逐年递增趋势，近两年来我国年度发文量已超过美国，居全球第一位。技术的突飞猛进、学科的深度会聚、大科学大团队的组织模式正推动生物科技变革性发展。新兴前沿技术的不断进步与融合发展使更深入和系统地认识生命成为可能，并推动分子、细胞、组织、器官等重点单元的基础研究向纵深发展，为揭示人类发育和疾病发生机制提供更多新线索。人工智能作为不断提高人类创造力的工具，在蛋白预测、生物设计、检测诊疗等方面颠覆了传统方法，推动人类不断解锁全新技能。数字化、系统化、定量化、工程化发展趋势为生物技术解决健康、能源、食品、资源和环境问题提供了新的机遇，生物产业在国民经济中重要性进一步凸显。美国麦肯锡研究院报告分析预测，生物革命将在未来10至20年内产生2万亿～4万亿美元的直接经济影响，其中一半以上来自医疗卫生以外的领域，包括农业和纺织业等［1］。本文主要从国际重大战略规划与政策举措、前沿新兴领域重要研究进展的角度，对全球生物科技领域的发展态势进行深入分析，并对我国生物科技领域创新发展提出相关建议。

1 国际重大战略规划和政策措施

1.1 从国家安全角度全面增强生物领域本国竞争力，强化科技主权

随着中美在新兴技术领域的交锋日趋激烈，美国对中国的技术限制延伸到生物领域。在底层技术和关键核心技术方面，新版《关键和新兴技术国家战略》［2］清单关注了生物技术6个核心子领域。在生物产业方面，投入超20亿美元启动《国家生物技术和生物制造计划》，使美国能够充分利用生物技术和生物制造的潜力，降低药价、创造就业机会、加强供应链、改善健康结局以及减少碳排放，承诺“用国内强大的供应链替代来自国外的脆弱供应链”，以减少在相关领域对国外的依赖［3］。美国智库在《重振：生物技术与美国产业政策》报告中提出需要开展保障设备、人员、信息等资源获取和资金注入的生物产业战略［4］，确保美国生物经济将在未来几十年的国际竞争优势。德国在2021年发布的《以技术主权塑造未来》文件中［5］，明确提出在疫苗研发、人工智能、数据技术等领域实现技术主权。欧盟2021年更新了《欧洲工业战略》［6］，将增强欧盟战略自主权作为优先事项之一，并配套发布了《欧盟的战略依赖与能力》报告，针对原料药等六个领域开展审查，识别对外依赖原因并提出相应应对措施［7］。日本发布新版《生物战略2020》，加快推动先进技术的发展，旨在到2030年成为世界最先进的生物经济社会［8］。

1.2 强调生物经济发展的可持续性，着力开展相关项目部署

美国工程生物学研究联盟发布“工程生物学应用于气候和可持续发展的研究路线图”，首次围绕以能力建设和技术开发应对气候变暖、可持续发展等全球性挑战展开，提出工程生物学将为实现可持续发展做出重大贡献［9］。美国能源部斥资1.78亿美元用于生物能源研究，以推进可持续技术突破和改善碳储存，为拜登政府在2050年实现净零碳经济的目标发挥关键作用［10］。欧洲各国生物经济发展总体坚持生物质级联利用、效率循环利用并重，已将生物经济概念或优先事项纳入现有的监管框架，促进生物基产品的公共采购、国家标准制定，以及生物经济教育和培训。此外，生物经济发展至今，欧盟强调了生物经济的环境、社会和经济可持续性。循环生物基欧洲联合产业计划（Circular Bio-based Europe Joint Undertaking，CBE JU）提出最新版生物基产业发展战略，在加快推进生物基解决方案市场化的同时强调高水平的环境效益，推动可持续生物经济发展［11］。同时CBE JU发布了围绕生物基产业原料、加工、产品以及环境可持续等交叉问题的首个项目提案征集，总计1.2亿欧元［12］。

1.3 重视数据驱动科学研究布局，推动重大科学问题解决

美国国家科学基金会宣布将成立新的分子与细胞科学合成中心，通过生物数据融合及相关科学知识来提高人类对复杂分子和细胞现象的解释与预测能力［13］。美国国会研究服务部也建议改善生物数据的管理和获取，建议国会创建“国家健康研究数据交换中心”，以改善用于研究目的的病人医疗数据的收集和共享［14］。英国卫生和社会保障部制定“数据拯救生命：用数据重塑健康和社会护理”战略，医学研究理事会制定“2022至2025年战略交付计划”，都将利用数据开展研究，开发和采用新的工具、技术和模型，提高疾病诊断和治疗水平［15，16］。同时，欧盟委员会启动海洋微生物组促进海洋健康和蓝色生物经济可持续性行动，旨在开发新的工具和方法来产生、分析和使用海洋微生物组数据，维持水生生态系统健康的高价值可持续服务［17］。

1.4 全球加速生物技术产业革命，促进后疫情时代世界经济复苏与可持续增长

合成生物学等前沿技术进步极大地降低了基础生物工程单元的操作成本，制造企业参与可持续、可扩展和创新性的生物制造机会越来越多，将极大地拉动世界经济的增长。美国、欧盟、英国、日本等经济体纷纷调整各自发展战略，进一步强化生物经济发展与国家经济、社会、外交、环境保护和气候变化应对等重大议题和愿景目标的关联。2020年3月，欧盟生物基产业联盟（Biobased Industries Consortium，BIC）发布《战略创新与研究议程（SIRA 2030）》报告草案，提出“2050年建立循环生物社会”的愿景，即“一个具有竞争力、创新和可持续发展的欧洲，引领向循环型生物经济转变，使经济增长与资源枯竭和环境影响脱钩”，并阐述了实现这一愿景的主要挑战和路线图，以及至2030的里程碑和关键绩效指标［18］。2021年2月，欧盟委员会通过一项立法提案，就履行生物基产业联合企业（Bio-Based Industries Joint Undertaking，BBI JU）的后续行动计划——循环生物基欧洲联合企业（the Circular Bio-based Europe Joint Undertaking，CBE JU）达成一致［19］。2021年3月，英国发布《工业生物技术报告：标准和法规的战略路线图》，明确了农业、生物燃料、精细和特种化学品、塑料和纺织品等行业领域在利用工业生物技术减少碳排放方面的中短期潜力，并确定释放其潜力的发展路线图［20］。2021年2月2日，日本经济产业省发布《生物技术驱动的第五次工业革命》报告，提出日本生物产业发展的重要措施，将实现自动化和机器人化、建设国际生物社区、培养生物产业发展所需人才、提升健康医疗和生物医药等领域的竞争力，以及普及生物制造品作为优先事项［21］。世界经济论坛就建设可持续和创新性的生物制造方案组织了讨论会，最终确定了实现生物经济发展的关键战略，重点聚焦于加强商业化生物制造领域的投资和战略伙伴关系、促进劳动力转型两个方面［22］。美国Schmidt Futures基金会合成生物学和生物经济工作组发布战略报告，强调关注基础基础科学和技术、生物制造相关基础设施、高素质劳动力和政策环境等方面［23］。

2 国际重要研究进展

2.1 认识与解析生命更加深入和系统，推动生命科学研究向纵深发展

测序技术的不断进步使人类可以对生命体内基因组的序列进行非常精准的解析，虽然掌握生命的密码，但对于这些不同类型的细胞通过什么方式构成一个完整的、有功能的器官仍然未知。单细胞技术和时空组学的问世为组织样本基因表达和组学分析提供最前沿工具，通过整合分子、细胞、组织、器官等多个水平的成果，系统解读和全景式分析人体各种生理生化现象，为更好地认识和解析生命奠定基础。研究人员利用空间转录组技术探索组织的结构，在发育生物学、神经生物学和肿瘤学中开展了一系列的研究［24］。将空间转录组数据集与基因组原位高通量成像、组织内组蛋白标记的空间分布相结合极大地提高了研究组织复杂性的能力［25］。美国耶鲁大学等开发的组蛋白修饰分析技术实现细胞水平的空间分辨率染色质修饰分析［26］；开发空间分辨测序新技术实现小鼠和人类组织原位染色质可及性研究［27］。新计算工具PASTE的开发还推动空间组学从二维向三维发展。华大基因开发的Stereo-seq技术，可以实现单细胞分辨率的全组织尺度的细胞定位。由深圳国家基因库和深圳华大生命科学研究院共同研发的时空组学数据库V1.0版本（STOmicsDB）正式上线，支撑了小鼠、斑马鱼、果蝇、拟南芥的发育时空图谱绘制，从时间和空间维度上对发育过程中的基因和细胞变化过程进行超高精度解析［28］，还支撑了首个蝾螈脑再生时空图谱构建［29］。

生物成像领域发展迅速，显微技术多次获得诺贝尔奖，目前已开发多个具有划时代意义的新型显微技术，并在生命科学多个领域中得到广泛应用。美国纽约威尔·康奈尔医学院开发出定位原子力显微镜，借鉴超分辨率荧光显微镜的“定位”技术将原子力显微镜分辨率提高到埃米级［30］。澳大利亚昆士兰大学开发的量子显微镜引入量子科技，利用量子相关性增强非线性显微镜成像［31］。美国国家生物医学成像与生物工程研究所成功改良共聚焦显微镜，从而实现活体样本精细结构更高分辨率的三维成像［32］。清华大学戴琼海院士团队开发了扫描光场显微镜，实现对活体哺乳动物的亚细胞结构的长时间、三维、高速高分辨率的显微观测［33］。哈尔滨工业大学李浩宇和北京大学陈良怡团队实现了低光毒性条件下的长时程、超快速、活细胞超分辨成像，把结构光显微镜的分辨率从110纳米提高到60纳米［34］。中国科学院徐涛院士团队开发的轴向单分子定位成像新技术与新型干涉定位显微镜，使得细胞内单分子定位成像轴向分辨率提升到了纳米尺度［35］。

此外，融合发展特点更加明显，生物学研究向数据与智能驱动发展。指数级发展的AI蛋白预测技术打破了传统结构生物学的发展模式。DeepMind借助算力提升优势，已将数据库更新到2.2亿个蛋白质结构，基本涵盖所有蛋白质结构［36］。Meta则主攻微生物领域并宣布完成了包含6亿多个蛋白质的宏基因组图谱［37］。在设计层面，美国华盛顿大学David Baker团队开发的RoseTTAFold程序既可预测蛋白质的结构，还可预测其结合形式［38］，并实验证明机器学习可以比以前更快速、更精确地创造结构多样的蛋白质分子［39］。此外，利用人工智能技术还实现了预测人类核孔复合体的亚细胞结构［40］、生成氨基酸序列［41］、设计功能蛋白质［42］等功能。

2.2 合成与改造生物能力不断增强，为拓宽应用领域奠定基础

基因编辑技术快速迭代升级，在精度、广度、效率和特异性方面有了更进一步的提升，不仅可将超过7 kb的大片段DNA序列精准、高效地整合到人类基因组［43］，还可以无需病毒递送载体，将DNA序列高效引入细胞基因组的精确位置［44］，使设计用于治疗的大量细胞变得更加容易。刘如谦团队凭借升级版先导编辑（双先导编辑）技术推动初创公司成功上市，并能有效实现多碱基的精准插入与删除。美国博德研究所张锋团队通过结构和机制解析，从功能互作与进化角度加深了对基因编辑系统的理解［45］，为进一步开发和工程化改造奠定了基础。该团队还确定了多效应蛋白复合物类型编辑系统中Cas7-11的蛋白底物、结构和作用机制，揭示CRISPR系统可同时具有核酸酶和蛋白酶功能［46］。细胞核DNA编辑［47，48］、RNA编 辑 技 术 不 断 优 化［49］。线 粒 体DNA碱基编辑技术取得突破，开发了新型线粒体A-G碱基转换编辑器［50］，扩展了线粒体基因编辑的范围。基于“先导编辑”技术的多项新设计，如双重先导编辑技术twinPE［51］、PEDAR系统［52］、PRIME-Del［53］和MPE编辑器［54］先后实现了完整的长片段基因的精确插入、置换或删除，甚至多个基因位点的“一步到位”式编辑，均为复杂的生物研究及基因疾病治疗提供了工具与思路。

合成生物学作为使能技术不断取得突破，提高了人类设计改造生物的能力，促进生命健康领域发展。利用合成生物学技术，研究人员开发了基于原核细胞的类真核合成细胞［55］、超过100个菌株的合成肠道微生物群落［56］，含重构遗传密码且不与自然生物体发生基因交换的大肠杆菌基因组［57］、首个能够进行自我复制的活体机器人［58］等。基于DNA折纸技术的纳米级旋转马达59］、可用于体内成像的基因编码传感器［60］等技术也相继面世。中法研究人员首次在大肠杆菌中人工合成各种具有预设功能的细胞器［61］从全新角度认识理解细胞器。这些重大成果不断夯实合成生物学的应用基础。

干细胞技术与组织工程、3D打印等工程化技术的融合，逐渐开辟出工程化组织器官修复的发展方向。奥地利科学院分子生物技术研究所Sasha Mendjan团队使用人类多能干细胞成功培养出全球首个体外自组织心脏类器官模型［62］。中国科学院遗传与发育生物学研究所王秀杰团队与英国曼彻斯特大学王昌凌团队，以及清华大学刘永进团队合作利用六轴机器人改造而成的新型生物打印机和特殊的细胞打印方法，突破了传统3D打印的平层局限，在复杂血管支架上打印出具有正常细胞周期和功能的心肌组织［63］。以色列特拉维夫大学萨戈尔再生生物技术中心Tal Dvir教授团队利用基因工程技术成功再造人体脊髓细胞，并注入15只长期瘫痪的小鼠体内，其中12只重新站立正常行走［64］。这一世界首例的科研成果将在未来三年内对瘫痪者进行临床试验。哈佛大学医学院Y.Shrike Zhang与四川大学周宗科教授课题组合作开发一种独特的冷冻垂直生物打印策略。通过采用多细胞垂直3D生物打印的策略，研究者成功的构建了体外肌肉／肌腱模型和肌肉／血管组织工程模型［65］。

2.3 工程生物研究突破及智能化平台开发极大地推动了产业发展

底盘生物改造能力提升推动工程菌株在工业、医药、环保等领域的多种应用。德国马普学会化学生态研究所的研究人员揭示了植物马钱子中形成马钱子碱的完整生物合成途径，为利用“代谢工程”方法生产未知植物天然产物合成途径提供了新的可能性［66］。中国科学院天津工业生物技术研究所团队在国际上首次实现二氧化碳到淀粉的从头合成［67］。麻省理工学院团队开发了可以精确控制哺乳动物细胞产生癌症治疗用单抗等特定蛋白质数量的新方法［68］。美国伊利诺伊大学研究人员将蓝藻的各种突变体设计为酵母细胞内的内共生体，使其获得光合作用能力［69］。美国国家可再生能源实验室等机构合作开发了一种金属催化氧化叠加生物转化的两步法，可以分解常见的消费类塑料混合物［70］。美国莱斯大学开发了通过编程识别化学污染物，并释放可检测电流实时报告各种污染物的工程细菌［71］。

结合机器学习等信息技术的复杂工具开发加速了工程生物学技术创新和研发应用。德克萨斯大学研究者利用机器学习算法来设计稳定且有活性的PET水解酶，成功实现了PET塑料从降解到再利用闭环路径［72］。洛克菲勒大学研究团队通过计算模型找到预测与已知参与抗生素合成的其他基因序列，从而筛选到具有抗生素活性的化合物［73］。合成生物学技术公司Ribbon Biolabs将获得1800万欧元A轮融资用于利用优化算法来指导DNA自动酶促合成技术的商业化［74］。中国科学院天津工业生物技术研究所江会锋团队利用改造获得的合成酶创建了两步循环酶促DNA合成技术［75］，实现与商业化DNA化学合成法准确率相当。加拿大的Artem Babaian研究团队开发了一种名为“Serratus”的云计算平台，能够进行PB级序列比对，已检测到超过10万种新型病毒［76］。日本大阪大学研究人员利用人工智能开展改变底物和辅因子特异性的酶工程设计，为制药或生物燃料等特定应用领域定制目标酶［77］。英国曼彻斯特大学开发了一种新的酶工程平台，可实现自动化高通量定向进化改造塑料降解酶［78］。中佛罗里达大学研究人员开发一种基于人工智能的药物-靶标相互作用预测工具，大大加速了药物筛选［79］。

全球研究人员在揭示天然光合作用固碳机制，通过生物技术实现二氧化碳资源化利用等方面取得了多项进展。低碳生物转化技术进步在提高能效的同时扩大了产物谱，包括有机酸、有机醇、有机酸盐、生物燃料、生物塑料等。法国研究人员破译了衣藻高效捕获二氧化碳的机制［80］，为提高作物产量奠定基础。韩国科学技术院研究利用高浓度CO的产乙酸菌突变体使2，3-丁二醇产率提高5.5倍［81］。中国研究机构合作通过电催化结合生物合成的方式，将二氧化碳高效还原合成高浓度乙酸，并进一步利用微生物合成葡萄糖和脂肪酸［82］。美国西北大学和碳回收公司LanzaTech合作利用生物技术改造出一种工程细菌，并使用组学分析、动力学建模和无细胞原型来优化通量，将二氧化碳高效、高选择性转化为丙酮和异丙醇［83］。台湾中央研究院研究者设计了一种对氧不敏感、能够自我补充的CO2固定系统，并以超越植物光合作用的效率生产乙酰辅酶A、丙酮酸和苹果酸等［84］。美国劳伦斯伯克利国家实验室利用工程化天蓝色链霉菌成功生产净热值高达50 MJ／L的多环丙烷脂肪酸甲酯生物燃料［85］。此外，在生物转化平台开发方面，英美科学家分别开发了利用CO2高效生产乙酸盐［86］、聚羟 基 脂 肪 酸 酯（Polyhydroxyalkanoates，PHA）系统［87］。

3 对我国推动生物科技创新发展的建议

生命系统的复杂性，决定了生物技术研发体系的繁复，多组学技术的应用，为生物技术研发积累了海量的数据，生物技术研发从实验科学范式向数据驱动范式成为必然趋势。生物科技领域关键核心技术的不断革新持续赋能食品、农业、医药、材料、能源、化工、环保等产业绿色低碳转型，生物产业在推动经济社会可持续发展方面发挥重要作用。我国生物科技领域呈现快速发展态势，在时空组学、合成生物学、干细胞与再生医学、生物成像、生物制造等领域取得突破性成果。基于生物科技领域全球发展态势与竞争格局，建议我国从以下三个方面加强布局，推动生物科技创新发展。

1）夯实优势领域研究基础，提升前沿领域研究能力

以重大科学问题为牵引，以原创性、引领性基础研究为先导，对基因编辑、合成生物学、组学、生物信息学等基础前沿技术领域，进行系统、前瞻的规划和布局，加快出台支撑国家战略的科技路线图规划，建立长周期、持续稳定的支持，提升我国在这些领域的国际竞争力，力求在新一轮科技竞争中掌握主动权。加强基础研究与应用研究融通发展，强化生物质转化、绿色化工、药物和疫苗研发、生物育种等关键核心技术攻关，加速工程化技术创新。

2）强化各学科交叉融合，大力推进复合型创新人才培养

基于生命系统的复杂性，需积极促进学科交叉融合和研究范式转变，尤其面向生物医学和信息计算领域的快速发展，构建以新理科和新医科为基础的新型复合型人才培养体系，大力引进国际化、复合型与高水平创新人才及相关团队，并通过人才引进进一步完善学科布局，优化研究队伍的知识结构，围绕新理科、新工科和新医科建设，探索生物科学与材料、人工智能、药物等交叉融合，开展技术攻关，以更好的实现更加高效、精准的科学研究，加速成果产业化。

3）面向人民群众生命健康需求，推动生物技术为核心的生物经济发展

未来以生物医药、生物农业、生物制造、生物安全等重点领域为抓手，推进创新单元设置和研发布局，加快生物技术赋能健康、农业、能源、环保等多个产业。面向人民生命健康，加快推动生物医药领域新技术、新产品的研发，有效应对公共卫生领域的多种挑战和需求。突破技术瓶颈，实现跨领域综合交叉，促进技术产业协同创新，推动生物技术的产业化应用，发挥生物科技创新在实现双碳目标中的引领和支撑作用，支撑绿色、循环、可持续生物经济发展。